[發明專利]一種伊沙佐米或其鹽異構體的檢測方法

有效

• 申請號: 202210703434.2
• 申請日: 2022-06-21
• 公開（公告）號: CN115166073B
• 公開（公告）日: 2023-06-13
• 發明（設計）人: 樸明男;李小紅;李文明;彭麗嬌;趙樹民
• 申請（專利權）人: 北京泰德制藥股份有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06;G01N30/74
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本發明公開了一種伊沙佐米或其鹽光學異構體的測定方法，該方法采用高效液相色譜法，以多糖衍生物涂敷型正相與超臨界SFC液相為手性柱，采用直鏈淀粉?三?(鹵代甲基苯基氨基甲酸酯)為固定相色譜柱，以正己烷?乙醇?叔丁醇混合液為流動相，對伊沙佐米或其鹽進行異構體測定，該方法穩定可靠，靈敏度高，可用于伊沙佐米原料藥開發過程中對映異構體的定量分析及生產過程中產品的質量控制。

技術領域

本發明屬于藥物分析技術領域，具體涉及一種伊沙佐米或其鹽光學異構體的分離檢測方法。

背景技術

枸櫞酸伊沙佐米，英文名：Ixazomib?Citrate，化學名為：2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-5-氧-1,3,2-二氧硼戊環-4,4-二乙酸，結構式如式I所示：

枸櫞酸伊沙佐米為武田制藥公司開發的口服給藥的蛋白酶抑制劑，用于多發性骨髓瘤的二線療法。枸櫞酸伊沙佐米為伊沙佐米的前藥，經口服后在體內迅速水解釋放出活性成分伊沙佐米，與來那度胺和地塞米松聯用，治療已接受過至少一種既往治療的多發性骨髓瘤成人患者。2015年11月20日在FDA上市，中國上市時間2018年4月。

根據專利文獻CN101772507A和US10604537B2對枸櫞酸伊沙佐米的相關報道，其合成路線如下所示：

伊沙佐米結構中含有一個手性中心，為R構型，由含有手性結構的起始物料（式IV）在酰胺縮合反應過程中引入，因此含有S構型的光學異構體雜質可能在R-伊沙佐米中引入并殘留，根據歐洲藥品管理局（EMA）對枸櫞酸伊沙佐米的質量控制要求，異構體雜質的控制限度在活性成分中不超過0.5%。在原料藥合成工藝開發過程中，起始物料、中間體及成品的異構體控制是質量研究的重要內容之一，目前伊沙佐米或其鹽的異構體控制方法未見報道，因此，完善伊沙佐米或其鹽光學異構體分析檢測方法，對該藥品的質量分析、質量控制以及提高藥品的安全有效性具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供伊沙佐米或其鹽在開發工藝中，S-異構體（即伊沙佐米異構體）在伊沙佐米（式II）和枸櫞酸伊沙佐米(式I)中含量測定方法。本方法可很好地對光學異構體進行分離，從而可準確的測定光學異構體的含量，方法穩定可靠，靈敏度高。

為達到上述目的，具體采用如下的技術方案：

本發明提供了一種伊沙佐米或其鹽的異構體的檢測方法，該方法為高效液相色譜分離檢測方法，包括采用直鏈淀粉-三-(鹵代甲基苯基氨基甲酸酯)為填料手性柱色譜柱，以正己烷-乙醇-叔丁醇混合溶液為流動相。

本發明所述的伊沙佐米或其鹽選自伊沙佐米或者枸櫞酸伊沙佐米。

本發明所述的分離檢測方法中，流動相優選為正己烷-乙醇-叔丁醇，體積比為90:8-7:2-3，優選90:8:2。

本發明所述的所述分離檢測方法中，其色譜條件：流動相流速為0.5-1.0ml/min，優選為1.0ml/min；色譜柱溫度為30-40℃，優選為35℃；檢測器采用紫外檢測器，檢測波長為225nm。

進一步的優選實施方案中，所述的色譜條件為：色譜柱填料為直鏈淀粉-三-(鹵代甲基苯基氨基甲酸酯)，檢測器采用紫外檢測器（UV），流動相為正己烷-乙醇-叔丁醇，體積比為90:8-7:2-3，溫度為30-40℃，流動相流速為0.5-1.0ml/min，檢測波長為225nm。

進一步的優選實施方案中，所述的色譜條件為：色譜柱填料為直鏈淀粉-三-(鹵代甲基苯基氨基甲酸酯)，檢測器采用紫外檢測器（UV），流動相為正己烷-乙醇-叔丁醇，體積比優選為90:8-7:2-3，溫度為35℃，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為225nm。