[發(fā)明專利]一種在離子液體介質(zhì)中合成氘代化合物的方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202210685307.4 | 申請日： | 2022-06-17 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN114933516A | 公開（公告）日： | 2022-08-23 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 應(yīng)玨;王冠宇;劉檳;羅治斌;翟洪金;徐華麗 | 申請（專利權(quán)）人： | 句容寧武新材料股份有限公司;江蘇大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | C07C41/18 | 分類號(hào)： | C07C41/18;C07C51/347;C07C231/12;C07D209/08;C07D209/86;C07C5/00;C07J1/00;C07B59/00;C07C43/20;C07C59/64;C07C233/18;C07C15/58 |
| 代理公司： | 南京匯盛專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32238 | 代理人： | 陳揚(yáng) |
| 地址： | 212405 江蘇省*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 離子 液體 介質(zhì) 合成 化合物 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種在離子液體介質(zhì)中合成氘代化合物的方法，包括以下步驟：以氘水為氘源，在離子液體溶劑中，化合物與硼酸在空氣下加熱反應(yīng)，得到相應(yīng)位點(diǎn)氫氘交換的化合物。本發(fā)明以相對廉價(jià)易得的氘水為氘源，以[bmim]PF6離子液體為溶劑，在硼酸為添加劑的條件下，一步實(shí)現(xiàn)化合物的氫氘交換。該方法具有條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)性高、環(huán)保等優(yōu)勢，有很好的理論價(jià)值及應(yīng)用前景。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及有機(jī)合成，具體涉及一種在離子液體介質(zhì)中合成氘代化合物的方法。
背景技術(shù)
氘標(biāo)記化合物是廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)與化學(xué)等領(lǐng)域的重要化合物。其可以用作簡化核磁共振氫譜，也可作為質(zhì)譜分析的標(biāo)準(zhǔn)物，廣泛應(yīng)用在有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)多肽等高階結(jié)構(gòu)的解析。同時(shí)在藥物研究中，已有實(shí)驗(yàn)證明氘標(biāo)記化合物可以影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，因此可以作為改善藥物吸收、分布、代謝及排泄的有利工具。自從2017年第一個(gè)氘藥物(Deutetrabenazine)獲得批準(zhǔn)，此后各種氘藥物相繼在臨床晚期問世以來，氘標(biāo)記化合物在藥代動(dòng)力學(xué)中擁有極大潛力。另外在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，氘的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)可以用于闡明反應(yīng)的機(jī)理。除此之外，氘標(biāo)記化合物在農(nóng)業(yè)、環(huán)境、醫(yī)藥、高分子材料等領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用。目前合成氘標(biāo)記化合物的方法很多，但大多要脫去鹵素、硼酸等其他官能團(tuán)，往往需要依賴過渡金屬的催化且反應(yīng)條件較為苛刻。雖然氫氘交換反應(yīng)具有不改變原有結(jié)構(gòu)，具有原子經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)點(diǎn)，但該類方法通常難以控制氘代位點(diǎn)的選擇性。
目前文獻(xiàn)中通過合成氘代化合物的方法包括：
使用鋅作為催化劑催化烷基鹵代物以氘水為氘源制備氘代化合物。(Liu,Z.Chen,C.Su,X.Zhao,Q.Gao,G.H.Ning,H.Zhu,W.Tang,K.Leng,W.Fu,B.Tian,X.Peng,J.Li,Q.H.Xu,W.Zhou and K.P.Loh,Nat.Commun.,2018,9,80.)
使用布氏酸作為催化劑以C6D6作為氘源催化芳基化合物來制備氘代化合物。(X.Liang,S.Duttwyler,Asian J.Org.Chem.,2017,6,1063–1071)
通過上述例子可見，此類反應(yīng)的發(fā)生多依賴鋅、鈀等過渡金屬催化劑的使用，在實(shí)際生產(chǎn)，特別是藥物合成過程中難免會(huì)造成重金屬殘留的問題。此外，文獻(xiàn)報(bào)道的氫氘交換方法，往往氘代位點(diǎn)不具有選擇性。
發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有化合物氘化過程中反應(yīng)條件苛刻，依賴昂貴的過渡金屬催化劑等技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種在離子液體介質(zhì)中合成氘代化合物的方法，回避高溫以及過渡金屬的使用，降低污染節(jié)約成本，同時(shí)以高選擇性的方式合成特定位點(diǎn)氘代化合物，實(shí)現(xiàn)了化合物高選擇性的氫氘交換，合成方法更加高效和環(huán)保。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下：
一種在離子液體介質(zhì)中合成氘代化合物的方法，其特征在于，包括以下步驟：以氘水為氘源，在離子液體溶劑中，化合物與硼酸在空氣下加熱反應(yīng)，得到相應(yīng)位點(diǎn)氫氘交換的化合物。
合成方法具體包括：在含有化合物與硼酸的離子液體溶劑溶液中，以氘水為氘源，在攪拌條件下，反應(yīng)溫度50-100度，反應(yīng)時(shí)間為2-8小時(shí)；反應(yīng)完成后，得粗產(chǎn)品，隨后用柱層析方法提純，得目標(biāo)氘代產(chǎn)物。
本發(fā)明在含有化合物1與硼酸的[bmim]PF6離子液體溶液中，在攪拌條件下，70℃反應(yīng)6小時(shí)左右，反應(yīng)完全后，得粗產(chǎn)品，隨后用柱層析方法提純，得目標(biāo)產(chǎn)物。
涉及的反應(yīng)的具體合成路線如下所示：
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