[發(fā)明專利]一種活塞式固相合成系統(tǒng)及合成方法

在審

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• 申請日: 2022-06-15
• 公開（公告）號: CN115155504A
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜軍;陳園園;高求斌;張連鶴;李剛;朱強(qiáng)
• 申請（專利權(quán)）人: 北京擎科生物科技有限公司
• 主分類號: B01J19/30
• 分類號: B01J19/30;B01J19/18;B01J4/00;G05B19/05;C07H1/00;C07H21/02;C07H21/04
• 代理公司: 北京鼎承知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11551
• 代理人: 夏華棟;顧可嘉

本發(fā)明提供了一種活塞式固相合成系統(tǒng)及合成方法，活塞式固相合成系統(tǒng)包括缸體、固相反應(yīng)柱和活塞板，活塞板與缸體內(nèi)壁密封滑動連接，固相反應(yīng)柱設(shè)在缸體與活塞板的頂面形成的腔體內(nèi)；缸體還具有供試劑進(jìn)入缸體內(nèi)的進(jìn)液口，活塞板具有位于進(jìn)液口下方的第一位置、以及位于進(jìn)液口上方的第二位置，當(dāng)活塞式固相合成系統(tǒng)處在合成模式，活塞板在第二位置與固相反應(yīng)柱之間往復(fù)運(yùn)動且速度可調(diào)，活塞板用于使試劑往復(fù)浸沒固相反應(yīng)柱中的填料；缸體位于固相反應(yīng)柱上方的部分還具有至少一個(gè)通氣口，通氣口用于向缸體內(nèi)通入惰性氣體或排出廢氣，惰性氣體用于為合成反應(yīng)提供惰性環(huán)境，或者用于將反應(yīng)完的試劑排出缸體以及干燥固相反應(yīng)柱和缸體內(nèi)壁。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物大分子的合成裝置技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及活塞式固相合成系統(tǒng)及合成方法。

背景技術(shù)

根據(jù)生物化學(xué)領(lǐng)域的定義，當(dāng)前的生物大分子主要定位有：DNA、RNA、多肽和多糖等。生物大分子在合成生物學(xué)的應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，因此其體外的化學(xué)合成也成為研發(fā)熱點(diǎn)。其中，醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用特別是核酸藥物領(lǐng)域。

近年核酸藥物獲批上市的速度呈加速趨勢，多款有潛力成為重磅炸彈的核酸藥物公布了臨床數(shù)據(jù)，覆蓋了心臟與代謝性疾病、肝臟疾病以及多種罕見病等領(lǐng)域。目前全球已有13款核酸藥物獲批，2種mRNA疫苗獲得FDA的EUA，眾多核酸藥物在臨床試驗(yàn)中，隨著技術(shù)的不斷改進(jìn)，核酸藥物已經(jīng)被稱為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類變革型藥物。各國均在布局核酸藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，其中，核酸藥物的體外化學(xué)合成正在面臨新的挑戰(zhàn)。現(xiàn)有合成技術(shù)中，幾乎百分之90的場景是通過柱法合成方式生產(chǎn)核酸藥物，而現(xiàn)有柱法合成系統(tǒng)均采用電磁閥+氣壓的組合方式控制試劑的流動和合成方法。在該系統(tǒng)中，閥門位置、管路位置和長短、以及氣體分布等均會影響合成試劑的用量以及試劑在反應(yīng)柱內(nèi)的流動速度，造成試劑浪費(fèi)和反應(yīng)效率低下的問題，且試劑均為一次性通過反應(yīng)柱體，極易造成合成反應(yīng)不均的問題。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中，因采用氣壓控制試劑流動引起的合成反應(yīng)不均以及反應(yīng)效率低下的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種活塞式固相合成系統(tǒng)及合成方法。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，一種活塞式固相合成系統(tǒng)，包括缸體、固相反應(yīng)柱和活塞板，所述活塞板與所述缸體內(nèi)壁密封滑動連接，所述固相反應(yīng)柱設(shè)在所述缸體與所述活塞板的頂面形成的腔體內(nèi)；

所述缸體還具有供試劑進(jìn)入所述缸體內(nèi)的進(jìn)液口，所述活塞板具有位于所述進(jìn)液口下方的第一位置、以及位于所述進(jìn)液口上方的第二位置，當(dāng)所述活塞式固相合成系統(tǒng)處在合成模式，所述活塞板在所述第二位置與所述固相反應(yīng)柱之間往復(fù)運(yùn)動且速度可調(diào)，所述活塞板用于使所述試劑往復(fù)浸沒所述固相反應(yīng)柱中的填料；

所述缸體位于所述固相反應(yīng)柱上方的部分還具有至少一個(gè)通氣口，所述通氣口用于向所述缸體內(nèi)通入惰性氣體或排出廢氣，所述惰性氣體用于為合成反應(yīng)提供惰性環(huán)境，或者用于將反應(yīng)完的試劑排出所述缸體以及干燥所述固相反應(yīng)柱和所述缸體內(nèi)壁。

根據(jù)本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方式，所述通氣口包括與惰性氣體供氣裝置連通的第一通氣口和與廢氣回收管路連通的第二通氣口。

根據(jù)本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方式，所述活塞式固相合成系統(tǒng)還包括控制器和與所述控制器電連接的直線驅(qū)動機(jī)構(gòu)，所述活塞板的底面固定連接在所述直線驅(qū)動機(jī)構(gòu)的運(yùn)動部上，所述控制器用于控制所述活塞板以預(yù)設(shè)次數(shù)和/或預(yù)設(shè)速度在所述缸體內(nèi)往復(fù)運(yùn)動。

根據(jù)本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方式，所述活塞板還具有供試劑排出的排液口，所述排液口用于排出試劑或者氣體，或者，所述活塞板上還具有供氣體排出的排氣口。

根據(jù)本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方式，所述固相反應(yīng)柱包括上篩板、下篩板以及設(shè)在所述上篩板和所述下篩板之間的填料，位于所述上篩板和所述下篩板之間的腔體的容積大于所述填料的體積。

根據(jù)本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方式，所述上篩板和所述下篩板中兩者中至少一者的高度可調(diào)節(jié)設(shè)置。