[發明專利]一類多靶點嵌合肽化合物、其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210680593.5
• 申請日: 2022-06-16
• 公開（公告）號: CN114874292A
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發明（設計）人: 陳罡;趙龍;馬鈺;吳泳江;朱圣澤
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/20;C07K1/14;A61K38/10;A61P29/00
• 代理公司: 北京科家知識產權代理事務所(普通合伙) 11427
• 代理人: 曹振中

本發明屬于生物醫療技術領域，本發明公開了一類多靶點嵌合肽化合物，所述一類多靶點嵌合肽能夠同時作用于阿片受體和PD?1受體，其中，一類多靶點嵌合肽的氨基酸序列如下所示：Tyr?Pro?Xaa3?Phe?Ile?Ser?Tyr?Gly?Gly?Ala?Asp?Tyr?Lys?R；其中，Xaa3為側鏈為吲哚環的Trp或苯環的Phe；R為?NH2基團或?OH基團。本發明還公開了阿片和PD?1受體多靶點化合物的制備方法，包括以下過程：（1）利用固相合成的方法，由肽鏈的羧基端第一個賴氨酸開始依次偶聯在樹脂上，（2）通過裂解液裂解獲得目的肽。本發明為設計新的阿片/PD?1受體多靶點嵌合肽的后期工作提供新的思路及理論依據。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一類阿片/PD-1受體的多靶點嵌合肽化合物、該系列化合物制備方法及其在制備鎮痛藥物中的應用。

背景技術

疼痛影響全世界人口的主要全球性健康問題。嗎啡，羥可酮和芬太尼等阿片類藥物是治療中度-重度疼痛的主要藥物。但是，阿片類藥物的服用通常會引起便秘，呼吸抑制，鎮定和惡心等不良反應，降低患者的用藥體驗，對患者的生活造成負面的影響。長期服用阿片類鎮痛藥物還會產生鎮痛耐受，這就意味著患者需要更高劑量的鎮痛藥物來維持鎮痛效果，這些使得阿片藥物在治療慢性痛領域面臨極大的挑戰(Ann.Intern.Med，2015，162，276-286)。此外，阿片類藥物的濫用和成癮所導致的用藥過量和死亡率的增加，也是當下不可忽視的公共衛生問題。

為了克服阿片類藥物的上述缺陷和其所面臨的危機，在過去幾十年中，出現了以神經緊張素、神經肽FF、大麻素、黑皮質素和P物質類似物等靶向非阿片受體的鎮痛藥物的研發潮流。近年來多靶點藥物的研究發現，其可作用于疾病網絡的多個靶點，各個靶點之間能夠通過協同作用，改善藥物的藥效，減低副作用。以涉及疼痛調節/信號的非阿片藥效基團與阿片藥效基團耦合是當前多靶點藥物設計的主流方向之一。

1997年，Zadina課題組從牛的額葉皮層和人的大腦皮層分離得到一種內源性的神經遞質內嗎啡肽(EMs，Nature，1997，386，499–502.)。EMs分別為EM-1(Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2)和EM-2(Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2)，其表現出極高的μ-阿片受體的親和能力和選擇性。中樞給藥后，EMs表現出與嗎啡相當的鎮痛活性，且副作用比嗎啡低。

發明人之前發現一種人工合成的PD-1靶向肽TP-01(Ile-Ser-Tyr-Gly-Gly-Ala-Asp-Tyr-Lys-OH，專利申請號：202110451639.1)，可通過激活下游的SHP-1通路，能夠顯著緩解急性痛和慢性痛，發明人后期研究中，還發現TP-01在長期給藥后不會產生鎮痛耐受，且對小鼠的負面情緒(焦躁和抑郁)和睡眠有一定的積極效果。因此，發明人基于前期的研究進行了進一步的探索。

發明內容

發明目的：針對現有技術中存在問題或不足，本發明提供一類多靶點嵌合肽、該系列化合物的制備方法和其在制備鎮痛藥物中的應用，以解決背景技術中所提出的問題。

為實現上述發明目的，本發明的實施例提供一類多靶點嵌合肽化合物，其特征在于，所述一類多靶點嵌合肽能夠同時作用于阿片受體和PD-1受體，其中，一類多靶點嵌合肽的氨基酸序列如下所示：

Tyr-Pro-Xaa3-Phe-Ile-Ser-Tyr-Gly-Gly-Ala-Asp-Tyr-Lys-R

其中，Xaa3為側鏈為吲哚環的Trp或苯環的Phe；

R為-NH₂基團或-OH基團。

進一步的，所述一類多靶點嵌合肽化合物為化合物1、化合物2、化合物3和化合物4，其中，，化合物1-4的氨基酸序列如SEQ ID NO：1-4所示，SEQ ID NO：1-4分別為：