[發明專利]一種抗蛋白酶降解的口服吸收蛋白及其制備方法以及應用

有效

• 申請號: 202210676130.1
• 申請日: 2022-06-15
• 公開（公告）號: CN114957405B
• 公開（公告）日: 2023-08-11
• 發明（設計）人: 徐宇虹;底佳興
• 申請（專利權）人: 杭州高田生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C12N15/11;C12N15/70;A61K38/16;A61P3/10;A61P9/00;A61P37/02;A61P35/00
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 崔穎

本申請涉及生物技術的領域，尤其是涉及一種抗蛋白酶降解的口服吸收蛋白及其制備方法以及應用。抗蛋白酶降解的口服吸收蛋白，所述蛋白保留有FcRn親和力且具有蛋白酶抗性，所述蛋白的氨基酸序列如SEQ?ID?NO：1所示，和/或SEQ?ID?NO：2，和/或SEQ?ID?NO：3，和/或SEQ?ID?NO：4，和/或SEQ?ID?NO：5。本申請制得的口服蛋白保留有FcRn親和力且具有蛋白酶抗性，可以口服使用，也可以注射或吸入使用。

技術領域

本申請涉及生物技術的領域，尤其是涉及一種抗蛋白酶降解的口服吸收蛋白及其制備方法以及應用。

背景技術

肽和蛋白質在糖尿病、心血管疾病、自身免疫和癌癥等疾病中的治療用途受到高度重視，具有大分子結構且親水，保持蛋白質的空間組成或三級構型對于它們的藥理活性十分必要。

肽和蛋白質的給藥途徑有多種，例如注射(皮下、靜脈內和肌肉內)、口服、鼻腔、肺部、直腸和眼部途徑。由于安全性和易用性，口服給藥途徑被患者更好地接受。然而，由于蛋白質的物理化學性質和大分子結構以及胃內酸性環境下胃腸酶的存在，口服給藥通常會發生蛋白質和肽經歷酶降解、三級結構改變和低吸收的現象。

口服給藥是最廣泛使用的處方藥途徑之一，因為它在大多數患者中具有更高的依從性和更少的副作用。盡管蛋白質藥物的口服生物利用度有限，但蛋白質的口服給藥仍然是傳統腸外蛋白質給藥的一種有趣且有吸引力的替代方案，因為它是一種無痛且更容易的給藥途徑。

全身口服劑量需要要求在胃腸道(GI)中溶解并且穩定，包括胃的酸性環境(禁食狀態下的pH值1-2，進食狀態下的pH值3-7)，接近中性環境的小腸的pH值4.4–6.6)。大多數化合物在小腸的第一部分(稱為十二指腸)被專門的上皮細胞(腸上皮細胞)吸收。吸收可分為三類，細胞旁(腸細胞之間)、跨細胞(通過腸細胞的被動擴散)和主動轉運(利用轉運蛋白)。細胞旁吸收僅限于分子量(MW)350Da和低親脂性的小親水化合物，可通過腸細胞之間緊密連接的限制。已知通過天然轉運蛋白識別，少部分藥物會發生主動攝取。

跨細胞轉運是藥物吸收最常見的途徑，需要通過頂膜被動擴散，面向胃腸道，進入腸細胞，然后擴散穿過細胞并通過基底外側膜進入血液。腸細胞具有許多外排轉運蛋白，例如P-糖蛋白(Pgp)主動將化合物從血液轉運到腸細胞進入胃腸道。此外，將藥物靶向上皮細胞中表達的受體，例如FcRn，可能會因此增強通過粘膜屏障進行攝取和轉運。

在整個吸收過程中，胃腸道、腸細胞、血液和淋巴中的酶可能將藥物代謝為活性較低且滲透性較低的物質。因此，目前亟需開發一種抗蛋白酶降解的口服蛋白。

發明內容

為了提高口服蛋白的抗蛋白酶降解性，本申請提供一種抗蛋白酶降解的口服吸收蛋白及其制備方法以及應用。

第一方面，本申請提供一種抗蛋白酶降解的口服吸收蛋白，采用如下技術方案：一種抗蛋白酶降解的口服吸收蛋白，所述蛋白保留有FcRn親和力且具有蛋白酶抗性。

可選的，所述蛋白的氨基酸序列如SEQ?ID?NO：1所示，和/或SEQ?ID?NO：2，和/或SEQ?ID?NO：3，和/或SEQ?ID?NO：4，和/或SEQ?ID?NO：5。

可選的，所述蛋白的氨基酸序列如SEQ?ID?NO：1所示。

可選的，所述蛋白的氨基酸序列如SEQ?ID?NO：2所示。

可選的，所述蛋白的氨基酸序列如SEQ?ID?NO：3所示。

可選的，所述蛋白的氨基酸序列如SEQ?ID?NO：4所示。

可選的，所述蛋白的氨基酸序列如SEQ?ID?NO：5所示。

第二方面，本申請提供編碼上述抗蛋白酶降解的口服吸收蛋白的核酸。