[發明專利]一種DNA四面體-槲皮素復合物及其預防膿毒癥的用途

有效

• 申請號: 202210654534.0
• 申請日: 2022-06-10
• 公開（公告）號: CN115040657B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 林云鋒;劉志強;蔡瀟瀟
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K31/352;A61P29/00;A61P39/06;A61P31/04
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 肖雯;張娟

本發明提供了一種DNA四面體?槲皮素復合物及其預防膿毒癥的用途，屬于醫藥技術領域。本發明DNA四面體?槲皮素復合物是由DNA四面體框架核酸和槲皮素混合后形成的復合物。本發明DNA四面體?槲皮素(tFNA?Que)復合物以tFNA為載體進行槲皮素的協同遞送。本發明tFNA?Que復合物具有合成簡單、性能穩定、緩釋、水溶性好、生物相容性好等特點；此外，本發明tFNA?Que復合物具有優異的抗炎和抗氧化作用，通過顯著降低炎癥水平和消除ROS，有效減弱了膿毒癥的全身炎癥和多器官損傷等并發癥。本發明tFNA?Que復合物中tFNA和Que發揮了協同增效作用，能有效預防和/或治療膿毒癥及膿毒癥的并發癥，為膿毒癥的免疫預防提供新策略，具有成為膿毒癥新藥的巨大潛力。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種DNA四面體-槲皮素復合物及其預防膿毒癥的用途。

背景技術

膿毒癥(Sepsis)作為全球最致命的綜合征之一，已成為重癥監護病房(ICU)的主要死因之一，其死亡率約為50％。膿毒癥是由細菌等病原微生物侵入機體引起的全身炎癥反應綜合征。據報道，膿毒癥通常涉及感染的免疫反應失調，導致全身破壞性炎癥和嚴重并發癥，這些并發癥包括多器官衰竭或多器官功能障礙綜合征(MODS)。盡管過去十年對膿毒癥引起的免疫功能障礙的機制探索有所深入，但對于其大部分并發癥，尤其是多器官衰竭仍難以對其提供滿意的治療。因此，迫切需要開發新穎的、有效的膿毒癥及其并發癥的治療方法。根據研究報道，膿毒癥不受控制的嚴重炎癥通常與革蘭氏陰性(G-)細菌外膜的主要成分脂多糖(LPS)有關。具體而言，先天免疫系統是宿主抵御病原體入侵的主要防御機制。當機體受到病原微生物的嚴重感染時，被稱為先天免疫系統前哨細胞的巨噬細胞參與炎癥細胞因子風暴以消除病原體。病原體表面的LPS被巨噬細胞的Tolly樣受體識別并通過核因子κ-輕鏈增強子(NF-κB)家族和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等轉錄因子傳遞信號，以誘導負責促炎介質合成和釋放的基因表達，包括趨化因子、活性氧(ROS)、細胞因子，特別是白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素1(IL-1)。然后過度的先天性和適應性炎癥和氧化成分導致系統性炎癥風暴，進而導致細胞、組織甚至肺、肝、腎等多器官損傷。因此，有效抑制過度的全身性炎癥是治療膿毒癥的關鍵問題。

天然化合物已被用于預防和治療各種炎癥和免疫相關疾病，例如特應性皮炎、類風濕性關節炎和膿毒癥。它們因其潛在的治療效果、低成本、被人群廣泛接受而引起了極大的關注。槲皮素(Que)是一種廣泛存在于植物中的類黃酮化合物。它因其抗癌、抗炎、抗衰老和相對安全性(低毒性)等多效生物學特性而被廣泛研究。多項研究表明，槲皮素可以抑制免疫細胞的氧化應激和過度炎癥反應，從而抑制LPS引起的全身炎癥和包括腎臟、心臟、肺等在內的多器官功能障礙。其具體機制涉及槲皮素通過抑制LPS誘導的NF-κB激活和核轉位、細胞外信號調節激酶1/2(Erk1/2)和c-Jun N-末端激酶的磷酸化，從而降低炎癥細胞因子TNF-α、IL-1和IL-6的水平。此外，槲皮素通過抑制NOX2和促進Nrf2產生來減少LPS誘導的ROS。遺憾的是，由于槲皮素水溶性差、生物利用度低和在生理介質中的不穩定性，其應用受到嚴重限制。因此，有必要開發新型納米材料來改善槲皮素的遞送，以提高槲皮素的功效。

四面體框架核酸(tetrahedral framework nucleic acid,tFNA)又稱DNA四面體(tetrahedral DNA，TDN)、四面體DNA納米結構，它由4條單鏈DNA通過鏈間堿基互補配對形成，形態類似四面體。這種納米結構合成效率高，合成步驟簡單，具有良好的生物安全性和生物相容性。DNA四面體框架核酸已是一種研究較為深入的納米材料，結構具有許多優點，包括可忽略的免疫原性，天然生物相容性，結構穩定性和無與倫比的可編程性，這是有效藥物載體的先決條件。同時研究表明DNA四面體具有一定的生物活性，如具有抗炎作用等。因此DNA四面體有望成為一種重要的藥物載體。