[發明專利]龍血竭抑制肺、肝、腎纖維化的制備及應用

在審

• 申請號: 202210643345.3
• 申請日: 2022-06-09
• 公開（公告）號: CN114903951A
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 朱光榮
• 申請（專利權）人: 云南大唐漢方制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K36/896
• 分類號: A61K36/896;A61K9/28;A61P11/00;A61P1/16;A61P13/12
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本發明龍血竭抑制肺、肝、腎纖維化的制備及應用，可調節多通路從而抑制不同類型的纖維化疾病，對不同類型的肺、肝和腎纖維化的機制有所不同，達到抑制肺纖維化、肝纖維化和腎纖維化的作用。本發明采用龍血竭腸溶片抑制肺、肝、腎纖維化應用，是因為龍血竭腸溶片能在結腸部位大量釋藥和吸收，血藥濃度高，達到治療目的。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及龍血竭抑制肺、肝、腎纖維化的制備及應用。

背景技術

肺纖維化(PF)是不同病因導致的一組異質性疾病，主要表現為進行性氣短，限制性通氣功能障礙、彌散功能減退以及低氧血癥，最終導致患者呼吸衰竭甚至死亡。不同病因導致的PF臨床表現、影像學表現、肺功能及病理具有很多相似及重疊之處。肺纖維化往往呈慢性、進行性進展，最終導致肺臟功能喪失，死亡率高，造成社會醫療資源的巨大開支，并對患者及其家庭帶來巨大的負擔。

目前，可以用于抑制肺纖維化的藥物常用的有糖皮質激素、免疫抑制劑藥物和抗纖維化劑抑制，但有明顯的副作用，且療效非常不理想。在全球范圍內，現僅有兩個專門用于抑制特發性肺纖維化(IPF)的藥物上市。吡啡尼酮(pirfenidone)于2008年首先在日本用于IPF抑制藥物，2014年吡啡尼酮和尼達尼布(nintedanib)被美國FDA批準用于特異性地抑制IPF藥物，目前我國只有吡啡尼酮被批準用于抑制IPF。但是，實質上，這兩種藥物也不能逆轉或阻止IPF的病情發展。

由此可知，西醫方面抑制藥物較少，且部分藥品價格高昂不能廣泛應用于臨床，療效方面也讓人不甚滿意。中醫方面，多數專家將肺纖維化其歸屬于“肺痿”、“肺痹”范疇，本質為本虛標實，其病因多為外邪侵襲、情志所傷、房勞酒傷、失治誤治等，基本病機多為肺腎虧虛、痰瘀互結等，臨床在遣方用藥的基礎上還可加用針灸等抑制措施。但中醫方面缺乏統一的證型分布認識，治則治法也不盡相同，且臨床樣本量較少，療效無統一標準，無法進一步深入研究。

肝纖維化是指在慢性肝臟疾病發展的過程中，肝細胞被反復破壞后再生膠原、蛋白多糖等細胞外基質在肝臟中彌漫性過度沉積與異常分布。肝纖維化進一步發展，可引起肝臟的結構紊亂、肝細胞結節樣再生，形成假小葉結構，即肝硬化。引起肝纖維化常見的疾病，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、膽汁淤積、自身免疫性肝病等。肝纖維化無法自行痊愈，經過抑制也很難痊愈，不同患者肝纖維化預后差距很大，主要取決于原發疾病是否可以得到有效控制。

目前，可用于抑制肝纖維化的藥物主要有恩替卡韋、拉米夫定片、阿德福韋酯、替比夫定等；也可以服用秋水仙堿、水飛薊素片、己酮可可堿等；但是，如恩替卡韋、拉米夫定長期服用同樣具有副作用，療效也不太理想。

腎臟纖維化是一種病理生理改變，是腎臟的功能由健康到損傷，再到損壞，直至功能喪失的漸進過程。腎臟由于受到創傷、感染、炎癥、血循環障礙，以及免疫反應等多種致病因素刺激，其固有細胞受損，發展到后期出現大量膠原沉積和積聚，造成腎實質逐漸硬化，形成瘢痕，直至腎臟完全喪失臟器功能。腎臟內固有細胞纖維化、硬化的過程也就是腎臟纖維化的過程。腎臟纖維化是以細胞外基質(ECM)的異常沉積為特征的。

目前腎臟纖維化抑制藥物有口服強尼松，環磷酰胺等藥物進行抑制。但是長期服用會避免不了的帶來一定的毒副作用，有報道用中藥金水寶膠囊可以輔助抑制腎纖維化。

申請號為201910221120.7公開了“一種抑制肺纖維化的藥物組合及其制備方法和應用”的發明專利申請，包括龍血竭3-9份，紅景天15-45份，三七1-10份，地龍1-10份。該發明專利申請說明了含有龍血竭的藥物組合物可以干預肺纖維化大模型，顯著減低血清生化指標：血清IL-4/IFN-γ含量、肺組織中FIZZ1的蛋白表達、Hyp的含量，臨床應用未見不良反應，具有改善肺纖維化的作用。雖然該專利文獻提到含“龍血竭”的藥物能夠減輕肺纖維化作用和程度，且臨床應用未見不良反應等，但該專利文獻是利用中藥復方的協同作用來改善肺纖維化作用的。