[發明專利]苯并雜環類化合物及其制備方法、藥物組合物和應用

在審

• 申請號: 202210634030.2
• 申請日: 2022-06-07
• 公開（公告）號: CN114805309A
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 古宏峰;李茵;徐云根;張琪瑛;朱元章;譚薇軒;蔣騰;朱啟華
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D209/34;A61P35/00;A61K31/4184;A61K31/404
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 劉楊

本發明公開了一種苯并雜環類化合物及其制備方法、藥物組合物和應用，該類化合物結構如式(I)所述，其還包含其藥學上可接受的鹽。在細胞水平上，該類化合物可對STING蛋白產生顯著的激動作用，有效增加STING蛋白下游干擾素β(IFN?β)的釋放量，釋放水平最優達到百級皮摩爾濃度水平，可用于制備治療腫瘤等疾病的藥物，尤其是腫瘤免疫治療的藥物。

技術領域

本發明涉及一種苯并雜環類化合物及其制備方法、藥物組合物和應用，具體涉及一種對STING蛋白具有激動作用的苯并雜環類化合物及其制備方法、藥物組合物和應用。

背景技術

人類的免疫系統包括先天性免疫與適應性免疫，它通過一系列免疫相關的共刺激與共抑制信號分子的精確調控來實現。其中，先天性免疫反應在宿主有效防御微生物等相關病原入侵中發揮重要作用。入侵的病原體被宿主細胞中的模式識別受體(PRRs)識別，之后啟動一系列信號事件，促使炎性細胞因子、I型干擾素及下游其他抗病毒蛋白的表達。細胞中免疫信號通路的異常將導致癌癥在內的多種疾病的發生。

干擾素基因刺激物(Stimulator of Interferon Genes,STING)作為一種環狀二核苷酸(CDNs)的PRRs，在激活宿主免疫反應，對抗病毒感染、介導炎癥及腫瘤免疫治療中發揮著重要的作用。STING可被多種環二核苷酸(Cyclic dinucleotide,CDN)激活，其中cGAS(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)產生的內源性(2′,3′-Cyclic guanosine adenosinemonophosphatec,GAMP)是其親和力最高的配體。cGAS是胞質內的一種雙鏈DNA(DoubleStranded DNA,dsDNA)識別受體，可識別胞質中各種來源dsDNA。cGAS與dsDNA結合后會催化AMP與GMP生成第二信使cGAMP。cGAS、cGAMP和STING構成了哺乳動物胞質中最主要的DNA感知途徑。cGAS-STING信號通路在機體應對病毒和細菌感染、腫瘤侵襲的先天免疫過程中不可或缺，激活STING有望對上述疾病的治愈產生重要的作用。

近年來，cGAS-STING通路作為宿主介導對DNA核酸免疫反應的主要途徑之一，已逐漸成為抗腫瘤免疫治療中的新的候選者。目前STING靶點還沒有新藥小分子上市，已進入臨床的STING激動劑大多是CDN類化合物，化學結構類型比較有限。

發明內容

發明目的：針對現有化合物存在的結構單一、療效有限等問題，本發明旨在提供一種具有STING激動活性的苯并雜環類化合物及其制備方法、藥物組合物和應用。

技術方案：作為本發明涉及的第一方面，本發明的苯并雜環類化合物具有式(I)的結構，還包含其藥學上可接受的鹽：

其中：

X代表碳或氮；

m＝0、1或2；

n＝0、1或2；

p＝0、1或2；

A代表苯基或苯并芳雜環基，所述苯環或苯并芳雜環被一個或多個以下基團取代：氫、鹵素、氰基、氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、C₁～C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

B代表

R¹或R²代表氫、氘、鹵素、氰基、三氟甲基、C₁～C₃烷基或3～6元環烷基；

R³或R⁴代表C₁～C₃烷基或3～6元環烷基；