[發明專利]白屈菜紅堿聯合多黏菌素E在抑制多黏菌素E耐藥菌中的應用

在審

• 申請號: 202210632131.6
• 申請日: 2022-06-06
• 公開（公告）號: CN114869999A
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發明（設計）人: 吳聰明;汪洋;宋黃威;王雪楊;張慕琛;鄒之宇;楊思源;劉德俊;沈應博;沈建忠
• 申請（專利權）人: 中國農業大學
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61K31/4741;A61P31/04
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 閆書寧

本發明公開了白屈菜紅堿聯合多黏菌素E在抑制多黏菌素E耐藥菌中的應用，多黏菌素E耐藥菌為mcr陽性細菌。實驗證明，白屈菜紅堿能夠協同多黏菌素E抑制(如mcr?1陽性大腸桿菌ZJ807、mcr?8陽性肺炎克雷伯菌KP91、mcr?9陽性沙門氏菌SLM183)，在降低多黏菌素E使用量的同時逆轉對多黏菌素E的耐藥性。白屈菜紅堿可以恢復多黏菌素E對多黏菌素E耐藥菌的抑制作用。本發明具有重要的應用價值。

技術領域

本發明屬于生物醫學領域，具體涉及白屈菜紅堿聯合多黏菌素E在抑制多黏菌素E耐藥菌中的應用，多黏菌素E耐藥菌為mcr陽性細菌。

背景技術

多黏菌素屬聚陽離子抗菌肽，對大多數革蘭陰性菌有較強較快的殺菌作用。多黏菌素抗菌機理是其能與革蘭陰性菌細胞膜中帶負電荷的LPS結合，造成細菌細胞膜通透性改變，導致細菌核酸、氨基酸等重要物質外漏，從而抑制細菌生長并導致細菌死亡。近年來，隨著細菌耐藥性形式日益嚴峻，多黏菌素成為臨床治療多重耐藥革蘭氏陰性桿菌感染的“最后一道防線”之一。

2015年底首次報道了從人和動物分離的大腸埃希菌中分離到質粒介導的多黏菌素耐藥基因mcr-1，隨后在越來越多的CRE菌株中檢出mcr基因。目前，已報道多種mcr基因型，包括mcr-1、mcr-2、mcr-3、mcr-4、mcr-5、mcr-6、mcr-7、mcr-8、mcr-9和mcr-10。mcr基因的出現及廣泛流行嚴重威脅了多黏菌素的臨床應用。因此，急需找到提高細菌對多黏菌素敏感性的增效劑，從而使細菌恢復對多黏菌素敏感性。

白屈菜紅堿是一種苯并菲啶類異喹啉生物堿，存在于植物白屈菜中，具有清熱解毒、抗菌消炎、降壓抗癌作用，它是一種廣泛使用的體外蛋白激酶C抑制劑，并且是G蛋白偶聯CB1受體的有效拮抗劑。研究表明，白屈菜紅堿對多種類型的人類癌細胞具有抗癌作用，已成為許多潛在的抗癌新藥的基礎。截至目前，未見白屈菜紅堿抑制mcr陽性細菌的報道。

發明內容

本發明的目的是如何抑制多黏菌素E耐藥菌。

本發明首先保護一種用于抑制多黏菌素E耐藥菌的藥物組合，包括白屈菜紅堿和多黏菌素E。

上述藥物組合具體由白屈菜紅堿和多黏菌素E組成。

所述藥物組合中，白屈菜紅堿和多黏菌素E的質量比可為32-128：1(如32-64：1、64-128：1、32：1、64：1或128：1)。

所述藥物組合中，白屈菜紅堿的最低抑菌濃度可為8-32μg/mL(如8-16μg/mL、16-32μg/mL、8μg/mL、16μg/mL或32μg/mL)。多黏菌素的最低抑菌濃度可為0.25-1μg/mL(如0.25-0.50μg/mL、0.50-0.75μg/mL、0.75-1μg/mL、0.25μg/mL、0.50μg/mL、0.75μg/mL或1μg/mL)。

本發明還保護白屈菜紅堿聯合多黏菌素E的應用，可為a1)或a2)：

a1)抑制多黏菌素E耐藥菌；

a2)制備用于抑制多黏菌素E耐藥菌的藥物。

本發明還保護白屈菜紅堿在提高多黏菌素E耐藥菌對多黏菌素E的敏感性中的應用。

本發明還保護白屈菜紅堿在恢復多黏菌素E對多黏菌素E耐藥菌的抑制作用中的應用。

上述任一所述的應用中，白屈菜紅堿和多黏菌素E的質量比可為32-128：1(如32-64：1、64-128：1、32：1、64：1或128：1)。白屈菜紅堿的最低抑菌濃度可為8-32μg/mL(如8-16μg/mL、16-32μg/mL、8μg/mL、16μg/mL或32μg/mL)。多黏菌素的最低抑菌濃度可為0.25-1μg/mL(如0.25-0.50μg/mL、0.50-0.75μg/mL、0.75-1μg/mL、0.25μg/mL、0.50μg/mL、0.75μg/mL或1μg/mL)。