[發(fā)明專利]尼莫地平制劑及治療病癥的方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202210625514.0 | 申請日： | 2017-04-12 |
| 公開（公告）號： | CN114886850A | 公開（公告）日： | 2022-08-12 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | S·喬治·科塔伊爾;安雷什·庫馬爾;普拉桑納·松森卡;維馬爾·卡武魯 | 申請（專利權(quán)）人： | 格雷斯療法公司 |
| 主分類號： | A61K9/107 | 分類號： | A61K9/107;A61K31/4422;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/24;A61K47/44;A61P35/00;A61P7/04;A61P9/10;A61P9/12;A61P9/04;A61P9/06;A61P9/00;A61P11/00 |
| 代理公司： | 成都超凡明遠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51258 | 代理人： | 黃湘晨 |
| 地址： | 美國新*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 尼莫地平 制劑 治療 病癥 方法 | ||
本申請?zhí)峁┝四崮仄街苿┘爸委煵“Y的方法。所述尼莫地平注射濃縮制劑包括尼莫地平堿或藥學(xué)上可接受的尼莫地平鹽，濃度為約0.01至約5mg/ml；由乙醇組成的有機溶劑；藥學(xué)上可接受的水性載體；可選的防腐劑；和有效量的單一親水性表面活性劑，其中所述單一親水性表面活性劑為聚山梨酯80，且所述聚山梨酯80占所述注射濃縮制劑的約6％至約10％，使得所述注射濃縮制劑中的尼莫地平被包含在膠束中且所述制劑是穩(wěn)定且澄清的，其中所述尼莫地平注射液濃縮制劑不含泊洛沙姆、磷脂或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
本申請是申請日為2017年4月12日發(fā)明名稱為“穩(wěn)定的尼莫地平腸胃外制劑”的申請?zhí)枮?01780027632.9的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明提供了穩(wěn)定的、不含防腐劑的尼莫地平(nimodipine)腸胃外溶液，適用于持續(xù)靜脈(IV)給藥。腸胃外溶液組合物由尼莫地平(濃度范圍為從約0.01mg/ml至約5mg/ml)、親水性表面活性劑和共溶劑優(yōu)選乙醇組成。在給藥的制劑中乙醇的最終濃度優(yōu)選少于約2％w/v。
背景技術(shù)
尼莫地平是脂溶性取代的1,4-二氫吡啶，具有血管舒張?zhí)匦裕捎糜陬A(yù)防和治療由蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后的腦血管痙攣所致的缺血性神經(jīng)功能缺損。目前，尼莫地平治療缺血性腦損傷是一線治療方法。在人體內(nèi)，尼莫地平在口服給藥之后被迅速吸收，且峰濃度通常在一小時內(nèi)達到。末端消除半衰期為大約8至9小時，但較早的消除速度要快得多，相當于半衰期為1-2小時；結(jié)果是需要頻繁(每4小時)用藥。尼莫地平幾乎完全以代謝物的形式被消除，且尿中以原型藥物收集的少于1％。已經(jīng)確認，許多的代謝物均是無活性的或與母體化合物相比活性相當?shù)偷摹Ｓ捎谀崮仄骄哂懈呤走^代謝，因此口服給藥之后的生物利用度平均為13％。肝硬化患者中的生物利用度顯著增加，Cmax大約為正常水平的兩倍，這就需要降低這群患者的劑量。
目前美國市場中已批準的產(chǎn)品是尼莫地平的口服固體和液體劑型。尼莫地平在美國以口服劑型——充液膠囊(Bayer Pharmaceuticals Corp.)和等價的仿制品銷售。每個膠囊和其仿制版本包含30mg的尼莫地平，且一般以兩膠囊60mg的劑量給藥，并每4小時用藥一次。在患者失去知覺或不能吞咽的情況下，用注射器提取尼莫地平膠囊內(nèi)容物并通過口內(nèi)或鼻內(nèi)管(例如鼻胃管)給藥。給藥該劑量的醫(yī)師可能無意地或由于操作不當，使得從膠囊中提取的劑量少于液體劑量的全部量，從而引起不完全用藥的巨大風(fēng)險并給醫(yī)務(wù)人員帶來過度的負擔。由于可商購的膠囊中所涉及的劑量體積相對小且藥物的藥物濃度高，因而加劇了不完全用藥。因此，醫(yī)師不能將來自商業(yè)膠囊的高濃度、小體積的液體的全部量用藥就可能導(dǎo)致尼莫地平的劑量顯著不足。此外，F(xiàn)DA已經(jīng)在與通過鼻胃管口服給藥尼莫地平有關(guān)的警告中指出，由于標準針頭與口服注射器不匹配，因此膠囊內(nèi)的制劑是通過靜脈注射器提取的。使用靜脈注射器從膠囊中提取尼莫地平制劑，增加了無意中經(jīng)靜脈而不是通過口或鼻胃管給藥藥物的機會。
為了快速并有效地治療或控制SAH后的疾病進展，通常靜脈給藥尼莫地平是優(yōu)選的。靜脈注射(IV)尼莫地平在歐洲是被批準的，并在歐洲以商品名由Bayer銷售。目前在歐洲和其他監(jiān)管市場上可商購的所銷售的可注射尼莫地平(Bayer的)包含大量的有機溶劑——約23.7％乙醇和17％聚乙二醇400。尼莫通中大量的乙醇對那些患有酒精中毒或酒精代謝受損的人以及妊娠期或哺乳期婦女是有害的。此外，高濃度的乙醇可能在注射部位引起疼痛和刺激。最經(jīng)常地持續(xù)輸注IV尼莫通長達三周。由于Bayer的IV尼莫通溶液中酒精含量高，因而通過以三通旋塞的方式共輸注鹽水和葡萄糖來稀釋它。
尼莫地平的水溶性差，并因此難以配制成可注射水溶液。這就是尼莫通IV輸注溶液使用高達23.7％的酒精作為共溶劑來溶解尼莫地平的原因。
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