[發(fā)明專利]一種苯酞類衍生物、制備方法及應(yīng)用

在審

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• 申請日: 2022-05-30
• 公開（公告）號: CN115108964A
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張政;陳綿
• 申請（專利權(quán)）人: 成都陳瀧張科技有限責任公司
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48;A61P9/10;A61K31/4035
• 代理公司: 北京市浩東律師事務(wù)所 11499
• 代理人: 孫莉

本發(fā)明屬于生物醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種苯酞類衍生物、制備方法及應(yīng)用。公開了一種苯酞類衍生物，苯酞類衍生物的化學(xué)式為：或中的一種。還公開了苯酞類衍生物的制備方法，包括以下步驟，S1：苯酞類化合物0.01mol溶解在50mL的四氫呋喃中，胺類化合物0.012mol溶解在20mL的四氫呋喃中，水浴控制溫度在25℃；S2：在機械攪拌下，將胺類化合物的四氫呋喃溶液滴加入到苯酞類化合物的四氫呋喃溶液中，攪拌反應(yīng)4h，旋蒸減壓回收四氫呋喃和過量的胺類化合物溶液，用250mL石油醚加入到以上濃縮物中，混合均勻，放置過夜待合成產(chǎn)物結(jié)晶洗出，抽濾，得粗產(chǎn)物；S4：將粗產(chǎn)物用石油醚和丙酮(5:1，V/V)的混合溶劑重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶產(chǎn)物，即為苯酞類衍生物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種苯酞類衍生物、制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

在自然界中，當歸屬、藁本屬的這些傘形科植物植物中均含有藁本內(nèi)酯類的苯酞類化合物，苯酞類化合物是川芎等植物濃縮提取物中揮發(fā)油的主要成分，通常都具有濃烈的芳香氣味。這種成分在傘形科植物植物中含量豐富，但這些成分復(fù)雜且此類化合物通常化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，當這些化合物暴露于自然環(huán)境中的酶、光或熱時容易發(fā)生降解反應(yīng)或氧化還原反應(yīng)。由于這類化合物一般都具有良好的藥理活性，如抗氧化、促進微循環(huán)、抗血小板聚集、保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛抗炎或抗腫瘤等均存在顯著的藥理活性。由于藁本內(nèi)酯是中藥川芎等傘形科植物中揮發(fā)油的主要活性成分，在川芎等中藥中含量高達1％，具有明顯的心腦血管藥理活性。該類化合物的藥理活性等已經(jīng)通過國內(nèi)外相關(guān)研究人員進行了大量的研究工作，并針對其藥理活性發(fā)表了相關(guān)的研究成果，如藁本內(nèi)酯對改善微循環(huán)、擴張血管、腦神經(jīng)保護、抗炎和鎮(zhèn)痛、抑制血管平滑肌細胞增殖、抗抑郁等重要的藥理作用。

動脈粥樣硬化(AtheroscLerosis，AS)是一種與脂質(zhì)代謝障礙有關(guān)的全身性疾病，其病變特點是血液中的脂質(zhì)進入動脈管壁并沉積于內(nèi)膜形成粥樣斑塊，導(dǎo)致動脈增厚、變硬。AS發(fā)病的誘導(dǎo)因素包括：年齡增加、熬夜、肥胖、過多攝入高糖和高脂肪飲食、吸煙、飲酒和不運動，其中肥胖和飲食不當很容易導(dǎo)致血壓和血糖的升高。隨著病情的發(fā)展，主動脈竇內(nèi)的斑塊破裂，釋放出凝血因子，易導(dǎo)致心肌梗死、中風(fēng)等不良心腦血管事件。動脈粥樣硬化的特征性病理改變是泡沫細胞的形成，泡沫細胞來源于定植在血管壁的巨噬細胞和血管平滑肌細胞,泡沫細胞參與了動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的各個時期，因此明確泡沫細胞的形成機制對于防治動脈粥樣硬化具有重要意義。

現(xiàn)有的治療動脈粥樣硬化的藥物有他汀類、膽酸類以及抗氧化類藥物。他汀類藥物治療動脈粥樣硬化的機制分為調(diào)節(jié)脂質(zhì)機制即降低血液中的氧化低密度脂蛋白等，和非調(diào)脂機制即抗炎、抗氧化和抑制泡沫細胞形成等。但是糖尿病患者不能耐受他汀類的藥物，其副作用主要見于胃腸道，大劑量使用可能出現(xiàn)潮紅和頭痛。此外，辛伐他汀、西立伐他汀有可能發(fā)生橫紋肌溶解，主要表現(xiàn)為肌肉疼痛，嚴重的橫紋肌溶解可能導(dǎo)致急性腎衰竭，甚至死亡。膽酸類藥物常見的毒副作用主要包括潮紅，這是一種前列腺素D2介導(dǎo)的血管反應(yīng)，這往往是患者無法耐受這個藥物的主要原因，此外胰島素抵抗也較常見，特別是對于糖尿病患者。最嚴重的副作用則是它的肝毒性，嚴重時可引起肝細胞壞死，此外還可引起高尿酸血癥，胃腸道反應(yīng)等。已經(jīng)有大量的關(guān)于抗氧化劑對于AS作用的動物以及臨床試驗。但關(guān)于抗氧化劑治療AS的效果目前還存在一定的爭議。目前研究最多的主要是3種維生素抗氧化劑，分別是β胡蘿卜素，維生素C和E，以及一種合成抗氧化劑普羅布考。有研究發(fā)現(xiàn)抗氧化劑可以減少因高脂飲食造成的新西蘭白兔胸主動脈病變處的膽固醇酯含量，但對損傷引起的髂股動脈病變處，無論是減少膽固醇酯含量還是縮小病變面積等都沒有效果。而且更多的臨床結(jié)果顯示抗氧化劑的使用效果并不明確甚至有害。

從目前的研究可以得出結(jié)論，他汀類藥物是缺血性心臟病患者降脂和減少心血管事件的首選藥物，是缺血性心臟病患者一級和二級預(yù)防的基石，但對于一些復(fù)合血脂異常的患者，單獨使用常規(guī)劑量的他汀類藥物可能無法達到理想的效果，往往無法使血脂達標，而他汀類藥物劑量的增加容易引起毒副作用的增加，比如肌溶解和肝功能損害等等，而對于目前單純抗氧化劑的使用，是否能帶來臨床獲益目前并不明確，甚至有害，需要更進一步的臨床研究來證實。