[發(fā)明專利]作為TRPV4-KCa2.3促耦聯(lián)劑的1-芐基-4-乙基哌嗪衍生物及其應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210602380.0
• 申請日: 2022-05-30
• 公開（公告）號: CN114751874A
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發(fā)明（設計）人: 馬鑫;唐春雷;邵俊蘭;楊砂穎
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135;C07D217/06;C07D295/215;C07D211/34;C07D205/04;C07D211/62;A61K31/495;A61K31/496;A61P11/00;A61P9/00;A61P35/00;A61P7/10;A61P9/12;A
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

1.通式(I)所示結構的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

X，Y獨立選自NH、O、CO或CH₂；

R₁選自氫、C₁-C₄烷基、苯基，其中所述烷基、苯基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代，所述的取代基選自:鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基或C₁-C₄烷基；

R₂選自C_1-C₄烷基或空；

R₃選自取代基取代或未取代的苯基，其中苯基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代：鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基或C₁-C₄烷基；

R₄選自-CH-、-C₂H₃-、-C₃H₅-或-C₄H₇-；Z選自CH、N；

R₅選自氫、C₁-C₄烷基、-CONHR₆、取代基取代或未取代的苯基，其中所述烷基、苯基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代，所述的取代基選自：鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基或C₁-C₄烷基；R₆選自氫、C₁-C₄烷基、苯基，其中烷基、苯基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代：鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基或C₁-C₄烷基。

2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R₂為空時，相應的結構式為：

3.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，化合物的結構如下所示：

或者

其中，R’、R”分別獨立地選自：鹵素(F、Cl、Br)，硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基。

4.權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，其藥學上可接受的鹽為無機鹽或有機鹽；無機鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽；有機鹽選自乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、以磺酸鹽、苯磺酸鹽、水楊酸鹽。

5.權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備TRPV4-KCa2.3促耦聯(lián)劑中的用途。

6.一種包含權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。

7.根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，包括藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑。

8.權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療人類TRPV4-KCa2.3耦聯(lián)作用異常所介導的惡性肺部疾病，心血管疾病的藥物中的用途。

9.根據(jù)權利要求8所述的用途，其特征在于，惡性肺部疾病包括：肺動脈栓塞、急性肺血栓栓塞癥、肺血管炎、肺血管腫瘤、肺水腫、急性肺損傷；,心血管疾病包括：高血壓、高血脂、高血壓心臟病、肺源性心臟病、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、冠心病、心肌病、心力衰竭、動脈粥樣硬化、糖尿病、慢性腎臟病、靜脈血栓栓塞癥、代謝綜合征、心律失常、主動脈疾病、外周動脈疾病、腦卒中。

10.根據(jù)權利要求8所述的用途，其特征在于，心血管疾病為肺動脈高壓，具體包括：遺傳性肺動脈高壓、藥物和毒素誘導肺動脈高壓、特發(fā)性肺動脈高壓、門靜脈高壓相關性肺動脈高壓、結締組織病相關性肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓、孤立的毛細血管后肺動脈高壓、慢性阻塞性肺病所致肺動脈高壓、先天性心臟病所致肺動脈高壓。