[發明專利]一種PQQ的制備方法

有效

• 申請號: 202210587679.3
• 申請日: 2022-05-27
• 公開（公告）號: CN114890999B
• 公開（公告）日: 2023-10-24
• 發明（設計）人: 程青芳;徐東強;王伊文;仇浩;王啟發
• 申請（專利權）人: 江蘇信佑生物有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京中仟知識產權代理事務所(普通合伙) 11825
• 代理人: 安勝偉

本發明公開了一種PQQ的制備方法，包括以下步驟：(1)化合物I 5?甲基?2,4?二硝基苯甲醚與草酸二乙酯在堿的作用下發生縮合反應，制得化合物II 3?(5?甲氧基?2,4?二硝基)苯基丙酮酸乙酯；(2)化合物II在還原劑作用下發生還原反應關環，制得化合物III 6?氨基?5?甲氧基?1H?吲哚?2?甲酸乙酯；(3)化合物III與乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化劑作用下在氧氣氛圍下發生三組分一鍋反應，制得化合物IV 5?甲氧基?1H?吡咯[2,3?f]喹啉?2,7,9?三甲酸酯；(4)化合物IV發生酯水解反應，制得化合物V 5?甲氧基?1H?吡咯[2,3?f]喹啉?2,7,9?三甲酸；(5)化合物V發生在氧化劑Ce(NH₄)₂(NO₃)₆作用下發生氧化反應即制得PQQ；本方法以廉價的5?甲基?2,4?二硝基苯甲醚為起始原料，通過五步即制備了PQQ，總收率最高達39％。

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，特別涉及一種PQQ的制備方法。

背景技術

PQQ的中文簡稱為吡咯喹啉醌，化學名稱為4,5-二氧代-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸，是20世紀70年代末發現的一種氧化還原酶的新輔酶，是繼黃素核苷酸和煙酰胺核苷酸之后發現的第三種輔酶。作為一種氧化還原酶輔基，PQQ幾乎存在于所有生物組織中，是一種新型的水溶性B族維生素。研究表明PQQ具有刺激機體生長、促進神經生長因子合成、防護肝損傷、調解機體自由基水平、提高細菌對毒性和輻射等極端條件耐受性等多種功能，也作為動物生長發育的必需因子。美國和歐盟已經將吡咯喹啉醌鈉鹽列為高安全性的新型膳食補充劑。

PQQ為含有吡咯并喹啉醌結構的三元羧酸，結構比較復雜。自從1979年PQQ分子結構被確定以來，其全合成就成為了有機合成的熱點之一。文獻J.Org.Chem.1981,46(21),4317-4319首次報道了PQQ的全合成，雖然這一全合成路線需要經過12步反應，總收率僅有2％，但為以后的PQQ全合成奠定了基礎。文獻J.Am.Chem.Soc.1981,103,18,5599-5600通過10步反應，以20％的總產率得到了高純的PQQ。但該方法只適合毫克級別的樣品的制備。隨后，多篇文獻如J.Org.Chem.1985,50,10,1688-1695，J.Am.Chem.Soc.1985，107，5555，Tetrahedron Lett.1988，29，3709；Chim.Acta 1993,76,988；Helvetica Chimica Acta1996，79，658；Tetrahedron，2005,61,12330等也通過不同的策略全合成了PQQ。這些方法也都存在工藝路線長，總收率低，使用昂貴的試劑、成本高等缺陷。近年來科技工作者對PQQ的合成方法也不斷地研究，如文獻CN 104557921 A以2-甲氧基-5-硝基苯胺鹽酸鹽為原料，經10步合成了PQQ；文獻CN 108329313 A以丙酮酸乙酯為起始原料,經8步合成了PQQ；CN110981873 A以4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺為原料，經5步合成了PQQ等。這些方法雖進行了一些改進，但仍存在工藝路線長，總收率低，工藝操作復雜、使用昂貴的試劑、成本高，難以實現規模生產等缺陷。

發明內容

發明目的：本發明旨在提供一種原料廉價，工藝路線為五步反應的PQQ的制備方法。

技術方案：本發明所述的PQQ的制備方法，包括以下步驟：

(1)化合物I 5-甲基-2,4-二硝基苯甲醚與草酸二乙酯在堿的作用下發生縮合反應，制得化合物II 3-(5-甲氧基-2,4-二硝基)苯基丙酮酸乙酯；

(2)化合物II在還原劑作用下發生還原反應關環，制得化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；

(3)化合物III與乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化劑作用下在氧氣氛圍下發生三組分一鍋反應，制得化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸酯；