[發(fā)明專利]3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制備方法

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• 申請日: 2022-05-27
• 公開（公告）號: CN114773282A
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬肖克;黃國祥;徐華新
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州布朗生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D251/38
• 分類號: C07D251/38
• 代理公司: 浙江和納律師事務(wù)所 33314
• 代理人: 李贊堅(jiān)

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種3?叔丁基?6?乙硫基?1,3,5?三嗪?2,4(1H,3H)?二酮的制備方法。所述方法包括：S?乙基異硫脲加入至有機(jī)溶劑中，緩慢滴加叔丁基異氰酸酯后一階段保溫反應(yīng)，隨后加入三乙胺并滴加三光氣的有機(jī)溶液，緩慢滴加完成后進(jìn)行二階段保溫反應(yīng)得到原液，對原液進(jìn)行后處理即得到目標(biāo)產(chǎn)物3?叔丁基?6?乙硫基?1,3,5?三嗪?2,4(1H,3H)?二酮。本發(fā)明通過更加溫和且更高效的方式實(shí)現(xiàn)了3?叔丁基?6?乙硫基?1,3,5?三嗪?2,4(1H,3H)?二酮的制備，并且相較于現(xiàn)有的制備方案，純度可達(dá)到99%以上，產(chǎn)物收率也明顯的提升到84%以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制備方法。

背景技術(shù)

Ensitrelvir（S-217622）是第一種具有口服活性的，非共價(jià)、非肽SARS-Cov-23CL蛋白酶抑制劑，于2022年2月底鹽野義宣布完成口服藥物S-217622的IIb期臨床試驗(yàn)分析，并基于IIb期臨床數(shù)據(jù)向日本厚生勞動省申請生產(chǎn)銷售許可。其是一種具有重大且特殊意義的口服藥。

而3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮則是用于制備Ensitrelvir（S-217622）的重要中間體，3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)過程中產(chǎn)率和產(chǎn)品品質(zhì)直接影響了Ensitrelvir（S-217622）的生產(chǎn)進(jìn)度以及產(chǎn)品品質(zhì)穩(wěn)定性。而現(xiàn)有的3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮制備收率較低。如現(xiàn)有技術(shù)WO2014200078及其同族專利中公開了以S-乙基異硫脲氫溴酸鹽、N,N-二甲基甲酰胺、叔丁基異氰酸酯、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,1'-羰基二咪唑反應(yīng)，并以濃鹽酸沉降產(chǎn)物后重結(jié)晶得到產(chǎn)物。該制備工藝中目標(biāo)產(chǎn)物的收率僅有50 %。存在產(chǎn)物收率極低的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有的3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮制備工藝所得目標(biāo)產(chǎn)物收率低，僅約有50 %，且純度較為有限等問題，本發(fā)明提供了一種3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制備方法。

本發(fā)明的主要目的在于：

提供一種新的3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制備方法，提高目標(biāo)產(chǎn)物3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的收得率、提高原料利用率。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案。

一種3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制備方法，

所述方法包括：

S-乙基異硫脲加入至有機(jī)溶劑中，緩慢滴加叔丁基異氰酸酯后一階段保溫反應(yīng)，隨后加入三乙胺并滴加三光氣的有機(jī)溶液，緩慢滴加完成后進(jìn)行二階段保溫反應(yīng)得到原液，對原液進(jìn)行后處理即得到目標(biāo)產(chǎn)物3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。

所述3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的結(jié)構(gòu)式如下所示：

對于本發(fā)明技術(shù)方案而言，具體的總反應(yīng)式如下所示：

實(shí)際過程是以S-乙基異硫脲、叔丁基異氰酸酯和三光氣進(jìn)行反應(yīng)，具體反應(yīng)摩爾比為3:3:1， 相較于現(xiàn)有技術(shù)方案，本發(fā)明技術(shù)方案采用乙腈作為溶劑，抑制S-乙基異硫脲分解為硫醇和 聚合氰胺，配合緩慢滴加叔丁基異氰酸酯進(jìn)行一階段保溫反應(yīng)，使得叔丁基異氰酸酯與S-乙 基異硫脲充分反應(yīng)。

而在一階段保溫反應(yīng)完成后，加入三乙胺再緩慢滴加三光氣進(jìn)而二階段保溫完成成環(huán)反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

作為優(yōu)選，