[發明專利]氯沙坦-脂肪酸偶聯前藥化合物、納米制劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210585515.7
• 申請日: 2022-05-26
• 公開（公告）號: CN115124513A
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: 宋朋紅;王杭祥;卞蘇琛
• 申請（專利權）人: 浙江大學醫學院附屬第一醫院
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10;A61K31/4178;A61K31/4745;A61K9/14;A61K47/60;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 高燕

本發明公開了一種氯沙坦?脂肪酸偶聯前藥化合物、納米制劑及其制備方法和應用。氯沙坦?脂肪酸偶聯前藥化合物的結構如式(I)所示，其中，R為飽和或不飽和脂肪酰基。納米制劑為氯沙坦?脂肪酸偶聯前藥化合物自組裝納米制劑或聚乙二醇化的氯沙坦?脂肪酸偶聯前藥化合物納米制劑。本發明還公開了氯沙坦?脂肪酸偶聯前藥化合物的納米制劑在制備調節腫瘤基質的藥物中的應用，以及氯沙坦?脂肪酸偶聯前藥化合物的納米制劑與7?乙基?10?羥基喜樹堿聯合使用在制備抗腫瘤納米藥物中的應用。氯沙坦?脂肪酸偶聯前藥化合物的納米制劑可抑制腫瘤基質形成，增加腫瘤內的血管灌注，提高抗腫瘤藥物在腫瘤組織的滲透性，從而增強抗腫瘤藥物對腫瘤的治療效果。

技術領域

本發明涉及腫瘤治療藥物技術領域，尤其涉及一種氯沙坦-脂肪酸偶聯前藥化合物、納米制劑及其制備方法和應用。

背景技術

納米載藥系統是腫瘤治療領域的研究熱點之一，由于其具有血液循環時間長、腫瘤組織選擇性分布、腫瘤部位滯留時間長等優勢，有望克服小分子化療藥物的局限性，達成高療效和低毒性的平衡。

然而，部分腫瘤如胰腺癌以具有豐富且致密的細胞外基質為特征，嚴重限制了納米載藥系統的療效。纖維化腫瘤基質壓迫瘤內血管使血流灌注下降，直接抑制藥物遞送，同時基質本身作為物理屏障，阻擋納米藥物到達腫瘤細胞，降低了藥物療效。因此，尋找靶向腫瘤基質的治療策略，是納米藥物遞送領域亟待解決的問題。

氯沙坦是一種常用降壓藥。Vikash P.Chauhan等的研究提示，氯沙坦可抑制TGF-β通路的異常激活，從而抑制腫瘤細胞外基質纖維化進程(Chauhan V P,Martin J D,Liu H,et al.Nature Communications[J]2013,4:2516)。在最近的一項II期臨床試驗中，氯沙坦顯著提高了接受FOLFIRINOX新輔助治療的局部晚期胰腺癌患者的手術適用率，延長了患者的生存期。

由于高血壓是腫瘤患者的常見共病，而氯沙坦是臨床上最常用的降壓藥之一，將氯沙坦應用于腫瘤基質調節治療具有較大的臨床轉化價值。公開號為CN 110812356 A的中國專利文獻公開了一種氯沙坦新抗腫瘤的應用，使用氯沙坦來抑制Ang II和Ang II 1型受體的結合，負責引發大部分與RAS相關的活動，包括血管生成、細胞增殖和遷移，使得氯沙坦能夠抑制腫瘤內部及腫瘤周邊區域的血管生成、細胞增殖等活動，以直接和間接地雙向抑制腫瘤細胞的增長(減少氧氣和營養供給)。

但氯沙坦具有較短的終末半衰期和較低的口服利用度，限制了其在腫瘤部位的蓄積和藥效。因此，開發基于氯沙坦的納米載藥系統有望延長其體內循環時間，增加瘤內蓄積，提高腫瘤基質調節能力，并增強整體抗腫瘤療效。

發明內容

本發明提供了一種氯沙坦-脂肪酸偶聯前藥化合物以及基于氯沙坦-脂肪酸偶聯前藥自組裝而得到的納米制劑，該納米制劑可抑制腫瘤相關成纖維細胞激活，進而抑制腫瘤基質形成，增加腫瘤內的血管灌注，提高抗腫瘤藥物在腫瘤組織的滲透性，從而增強抗腫瘤藥物對腫瘤的治療效果。

本發明的技術方案如下：

一種氯沙坦-脂肪酸偶聯前藥化合物，其結構如式(I)所示：

其中，R為飽和或不飽和脂肪酰基。

優選的，R為正丁酰基、正癸酰基、油酰基、亞油酰基或亞麻酰基。

所述的氯沙坦-脂肪酸偶聯前藥化合物的制備方法為：在縮合劑和催化劑作用下，將氯沙坦與R對應的脂肪酸進行酯化反應，得到所述的氯沙坦-脂肪酸偶聯前藥化合物。

所述的縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)；所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶(DMAP)。

優選的，氯沙坦-脂肪酸偶聯前藥化合物的制備方法中，溶劑為二氯甲烷(DCM)或氯仿。