[發明專利]4-甲基-5,6-二氫吡喃-2酮在制備NLRP3炎癥小體活性抑制劑中的應用

在審

• 申請號: 202210568325.4
• 申請日: 2022-05-19
• 公開（公告）號: CN114848632A
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 何紅偉;陳明華;張娜;牛偉曉;鮑云洋;李翊銘
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366;A61P1/16;A61P29/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 趙琪

本發明提供了4?甲基?5,6?二氫吡喃?2酮(C8)在制備NLRP3炎癥小體活性抑制劑中的應用，屬于NLRP3炎癥小體活性抑制劑技術領域。C8給藥后可以顯著降低BDL引起的Nlrp3、Asc和Il?1b等mRNA水平的升高，并顯著抑制肝組織中NLRP3、IL?1β和ASC的蛋白表達水平。C8在BDL大鼠和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠體內表現出良好的降低炎癥作用，降低血清轉氨酶水平，抑制NLRP3炎癥小體的激活，并且體內吸收迅速，毒性很低；在體外，C8處理可抑制BMDMs細胞中NLRP3炎癥小體的激活，并抑制BMDMs細胞培養液上清誘導的LX?2細胞活化。

技術領域

本發明涉及NLRP3炎癥小體活性抑制劑技術領域，特別涉及4-甲基-5,6-二氫吡喃-2 酮在制備NLRP3炎癥小體活性抑制劑中的應用。

背景技術

炎癥小體在機體抵抗細菌、真菌和病毒感染的免疫防御和識別自身危險信號中起著 至關重要的作用，它是機體處理大量與應激和損傷相關的致病產物和細胞產物的重要分 子結構。NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)炎癥小體是迄今為止研究最多最廣泛的炎癥小體，它與幾種炎癥性疾病的發病機制有關，包括克瑞替林相關 的周期性綜合征(CAPS)、阿爾茨海默癥、糖尿病、痛風、自身炎癥性疾病和動脈粥樣 硬化等。NLRP3是一種三元蛋白質，NLRP3炎癥小體復合物由一個發揮感知作用的 NLRP3、發揮連接作用的凋亡相關的斑點樣蛋白(ASC，也被稱為PYCARD)和發揮剪 切作用的caspase-1(半胱天冬酶-1)組成。

NLRP3炎癥小體激活的經典過程分為兩步，包括啟動步驟和激活步驟。在第一步啟動步驟中，危險相關分子模式(DAMPs)或細胞受到病原相關分子模式(PAMPs)等刺 激誘導炎癥小體成分NLRP3、caspase-1和白介素1β前體(IL-1βpro)的上調表達。在第 二步激活步驟中，NLRP3炎癥小體復合物可被多種多樣的誘導細胞應激的刺激物完全激 活，NLRP3感知到細胞的應激狀態從而被激活。細胞接受刺激物刺激后，NLRP3與銜接 子蛋白ASC結合并構建炎癥小體復合物并招募Caspase-1，導致Caspase-1自我切割和激 活。活化的Caspase-1剪切IL-1β和IL-18(白介素18)的前體，導致其活化并釋放到細 胞外。

IL-1β(白介素1β)是早期的炎癥標志物，通常被認為是NLRP3信號通路中最重要的的下游細胞因子，同時許多文獻表明IL-1β在纖維化的形成過程中也發揮著直接的作用。IL-1β在成纖維細胞中以劑量依賴性方式誘導膠原的表達，IL-1β受體缺陷的小鼠在肝損傷后的纖維化程度減輕，并且IL-1β水平升高發生在在纖維化形成之前，HSCs可被 IL-1β或IL-18激活，從而誘導膠原沉積。此外，使用腺病毒在大鼠肺中短暫的過度表達 IL-1β促進支氣管肺泡灌洗液中TGFβ(轉化生長因子β)和PDGF(血小板衍生生長因子) 水平顯著升高，IL-1β可以誘導得到類似于博來霉素誘導的肺纖維化，以及膠原和纖維連 接蛋白的顯著細胞外積聚，且在纖維化的發展中高度依賴于TGF-β和IL-17A，這表明 IL-1β的刺激也可以升高TGFβ等促纖維化細胞因子的水平。

因此，尋找能夠抑制NLRP3炎癥小體激活的試劑，對于降低炎癥并緩解炎癥相關疾病有著重要的意義。

發明內容

有鑒于此，本發明目的在于提供4-甲基-5,6-二氫吡喃-2酮在制備NLRP3炎癥小體活 性抑制劑中的應用。本發明將4-甲基-5,6-二氫吡喃-2酮用于制備NLRP3炎癥小體活性抑制 劑，具有良好的抑制NLRP3炎癥小體激活的功效。

為了實現上述發明目的，本發明提供了以下方案：

本發明提供了4-甲基-5,6-二氫吡喃-2酮在制備NLRP3炎癥小體活性抑制劑中的應 用。

優選的，所述NLRP3炎癥小體為巨噬細胞的NLRP3炎癥小體。