[發明專利]穿心蓮內酯在制備HSP90AA1抑制劑中的應用

在審

• 申請號: 202210568101.3
• 申請日: 2022-05-24
• 公開（公告）號: CN114869881A
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發明（設計）人: 戴建業;周衛;程雯
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P35/00;C07K14/47
• 代理公司: 北京睿智保誠專利代理事務所(普通合伙) 11732
• 代理人: 周新楣

本發明提供了穿心蓮內酯在制備HSP90AA1抑制劑中的應用，涉及分子生物學技術領域，穿心蓮內酯共價結合于HSP90AA1的C597和C598兩個半胱氨酸發揮抑制作用，穿心蓮內酯的α，β?不飽和酮結構與HSP90AA1的C597和C598兩個半胱氨酸的共價結合，穿心蓮內酯結合的HSP90AA1的結構域，由NSAFVE(504?509)；LVTSPCCIVTSTYGWTANMER(592?612)；I(642)；LLYETALLS(665?673)四個肽段組成。誘導肝癌細胞凋亡并在肝癌小鼠中發揮治療作用，這為肝癌的治療提供了新思路。

技術領域

本發明涉及分子生物學技術領域，尤其涉及穿心蓮內酯在制備HSP90AA1抑制劑中的應用。

背景技術

原發性肝癌簡稱肝癌，主要由肝細胞癌、肝內膽管癌和肝細胞膽管混合癌組成，其中肝細胞癌占肝癌的85％～90％(《原發性肝癌的分層篩查與監測指南》丁惠國，2021年)。肝癌是世界上第二大致命腫瘤，其五年存活率僅為18％。流行病學調查結果顯示，肝細胞癌的發病率與乙型或丙型肝炎病毒(HBV或HCV)感染、酗酒、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、代謝綜合征、肥胖、致癌物暴露等因素密切相關(《原發性肝癌的分層篩查與監測指南》丁惠國,2021年；《Hepatocellular Carcinoma》Villanueva，2019年)。肝癌的治療手段主要包括：手術(肝臟切除、肝臟移植)，腫瘤消融術，經皮周圍動脈介入治療和化療等；但是當前只有處于肝細胞癌早期的一小部分患者可以開展手術治療、且預后不佳，因此傳統的化療對于肝細胞癌的治療十分重要(《Hepatocellular Carcinoma》Villanueva，2019年)。在過去的70年中，尋找有效的肝細胞癌的化療藥物一直是一項艱巨的任務。但到目前為止，化療藥物普遍存在時效短、毒性大、易產生耐藥性、治療成本高、易造成藥源性肝損傷等缺點，因此尋找安全、高效低毒的新型抗肝癌藥物迫在眉睫。

天然產物富含多糖、生物堿、黃酮、皂苷等活性成分，具有毒副作用小、不易產生耐藥性、增強機體免疫等優點，可作為探索新型抗肝癌藥物的重要資源庫(《天然產物活性成分抗肝癌分子機制的研究進展》王為蘭，2020年)。

發明內容

本發明的目的在于提供一種穿心蓮內酯在制備HSP90AA1抑制劑中的應用，用于制備抗癌藥物中，證實了關鍵蛋白質上兩個氨基酸殘基及一些肽段構成的口袋對于穿心蓮內酯抗肝癌活性的重要性。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種穿心蓮內酯在制備HSP90AA1抑制劑中的應用，穿心蓮內酯共價結合于HSP90AA1的C597和C598兩個半胱氨酸發揮抑制作用。

優選的，穿心蓮內酯的α，β-不飽和酮結構與HSP90AA1的C597和C598兩個半胱氨酸的共價結合，發揮抑制作用。

優選的，穿心蓮內酯結合的HSP90AA1的結構域，由NSAFVE(504-509)；LVTSPCCIVTSTYGWTANMER(592-612)；I(642)；LLYETALLS(665-673)四個肽段組成。

本發明還提供了穿心蓮內酯與HSP90AA1結合的區域，所述區域由NSAFVE(504-509)；LVTSPCCIVTSTYGWTANMER(592-612)；I(642)；LLYETALLS(665-673)四個肽段組成。

本發明的技術效果和優點：