[發(fā)明專利]S2.2-PEG-MZF-NPs分子探針的制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210555016.3
• 申請(qǐng)日: 2022-05-20
• 公開（公告）號(hào): CN114949210A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林梅;楊大壯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 泰州市人民醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K41/00
• 分類號(hào): A61K41/00;A61K47/54;A61K47/60;A61K49/10;A61K49/12;A61K49/18;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y15/00;C01G49/00
• 代理公司: 蘇州言思嘉信專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32385
• 代理人: 徐永雷

本發(fā)明涉及一種S2.2?PEG?MZF?NPs分子探針的制備方法和應(yīng)用，屬于乳腺癌診斷治療技術(shù)領(lǐng)域。其首先以九水合硝酸鐵、氯化錳和氯化鋅為原料，采用水熱法制備錳鋅鐵氧體磁性納米粒MZF?NPs，隨后通過磷脂聚乙二醇馬來酰亞胺DSPE?PEG?Mal對(duì)MZF?NPs的表面進(jìn)行修飾，制備PEG?MZF?NPs；最后利用Mal基團(tuán)和配體S2.2末端修飾的巰基反應(yīng)，制備得到S2.2?PEG?MZF?NPs分子探針，并將其作為陰性造影劑應(yīng)用于磁共振成像中或作為腫瘤熱療介質(zhì)。本發(fā)明成功構(gòu)建了一種S2.2?PEG?MZF?NPs分子探針，其符合醫(yī)用生物材料要求，并且能夠?qū)θ橄侔┘?xì)胞進(jìn)行的磁共振成像實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，具有靶向磁共振成像能力，在乳腺癌治療方向上有極強(qiáng)的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種S2.2-PEG-MZF-NPs分子探針的制備方法和應(yīng)用，屬于乳腺癌診斷治療技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

2020年全球乳腺癌新發(fā)病例約226萬例，取代肺癌，成為全球第一大癌癥，也是女性癌癥死亡的主要原因。近年來乳腺癌發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性健康，尤其是三陰性乳腺癌(TNBC)具有發(fā)病年齡輕、惡性程度高、病情進(jìn)展快、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，并缺乏有效的靶向治療手段，死亡率極高。因此，早診早治是降低乳腺癌死亡率的關(guān)鍵，探尋一種新型、高效的乳腺癌靶向診療手段具有重要意義。

目前臨床上常用的乳腺癌影像學(xué)診斷方法包括鉬靶、超聲、CT和MRI等，這些檢查通常只能在病灶發(fā)生解剖變化時(shí)才能做出診斷，此時(shí)疾病往往已處于中晚期。然而，分子影像學(xué)可以從細(xì)胞、分子和基因水平對(duì)疾病做出早期定量或定性診斷，為乳腺癌的早期診斷提供了新的研究思路。磁性納米材料(MNPs)具有獨(dú)特的理化性質(zhì)、磁學(xué)特性以及良好的生物相容性，可以作為分子影像學(xué)的一類高效顯像劑。作為磁共振新型造影劑，與傳統(tǒng)造影劑相比，MNPs具有安全性好、血液半衰期長及可實(shí)現(xiàn)靶向顯像等優(yōu)勢(shì)。有研究表明，利用PEG對(duì)MNPs表明進(jìn)行修飾能夠提高其穩(wěn)定性，并延長循環(huán)半衰期。近年來，研究者通過對(duì)MNPs進(jìn)行表面修飾，使其擁有了更多的性能，如靶向藥物輸送、熱療和生物傳感等。小尺寸的MNPs作為藥物載體能夠輕易滲透至腫瘤組織間隙，延長藥物滯留和作用時(shí)間。此外，在其表面偶聯(lián)抗體、適配體或多肽等生物分子可以使MNPs靶向富集到腫瘤細(xì)胞處，增加病灶處的藥物濃度。此外，磁性納米材料還可以作為磁熱療介質(zhì)，在外加磁場(chǎng)作用下進(jìn)行磁感應(yīng)升溫殺死腫瘤細(xì)胞。近年來，MNPs在腫瘤診療方面取得顯著進(jìn)展。以MNPs為載體構(gòu)建的分子探針在靶向前列腺癌PSMA的磁共振分子成像實(shí)驗(yàn)研究中取得了重大進(jìn)展，并有望被用于臨床。在一項(xiàng)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究中，基于釓的多模態(tài)納米粒子(AGuIX)作為放射增敏劑顯著提高了肝癌的放射敏感性，使得放療更加高效。此外，一種新型分子探針(PiB-MZF-NPs)在阿茨海默癥淀粉樣斑塊的磁共振分子成像中也顯示出巨大潛力。在多項(xiàng)研究中，MNPs作為藥物載體已經(jīng)取得了良好的靶向抗腫瘤療效。

粘蛋白1(MUC1)是粘蛋白家族中最容易被識(shí)別的跨膜蛋白，在乳腺癌細(xì)胞中過度表達(dá)且糖基化水平明顯降低，并在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用。MUC1多年來作為乳腺癌的重要診療靶點(diǎn)受到了廣泛研究，并已經(jīng)取得了顯著成效。多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，MUC1在多種乳腺癌組織中特異性高表達(dá)，在具有基底樣表型的早期高級(jí)TNBC陽性率高達(dá)94％，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。同時(shí)有研究報(bào)道，MUC1的表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后相關(guān)，過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致患者總體生存期明顯減少。因此，MUC1可作為一種較為理想的乳腺癌成像和治療靶點(diǎn)。

核酸適配體(Apt)是利用指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)(SELEX)，從核酸分子文庫中獲得的寡核苷酸片段，即具有獨(dú)特三維構(gòu)象的單鏈DNA或小分子RNA。Apt能夠靶向結(jié)合目標(biāo)，在腫瘤的靶向診療研究中展現(xiàn)出巨大的潛力。與傳統(tǒng)抗體相比，核酸適配體具有更多優(yōu)勢(shì)，比如易篩選合成、相對(duì)分子質(zhì)量更小、穩(wěn)定性高、免疫原性低、血液清除快等。S2.2(5’-GCAGTTGATC CTTTGGATACCCTGG-3’)是由Ferreira等人篩選出的，能與MUC1特異性結(jié)合的單鏈DNA適配體，可用作乳腺癌診斷與靶向治療研究的特異性配體。

發(fā)明內(nèi)容