[發(fā)明專利]一種L-5-甲基四氫葉酸的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210552764.6
• 申請日: 2022-05-19
• 公開（公告）號: CN114874216A
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孟電力;奚紅亮;黃春;王旭陽
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫紫杉藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04;C07B57/00
• 代理公司: 無錫睿升知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32376
• 代理人: 張悅

1.一種L-5-甲基四氫葉酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟，

步驟S1，以葉酸為原料，還原制得中間體6-(R,S)-四氫葉酸；

步驟S2，6-(R,S)-四氫葉酸經(jīng)過手性拆分，制得中間體6-S-四氫葉酸鹽；

步驟S3，6-S-四氫葉酸鹽在緩沖液中經(jīng)過甲基化反應(yīng)制得中間體L-5-甲基四氫葉酸。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種L-5-甲基四氫葉酸的制備方法，其特征在于，所述步驟S1，包括以下步驟：

a1、將葉酸懸浮在5～7倍量的水中，加入30％氫氧化鈉水溶液至溶清，溶液PH控制在7.5～8.0；

a2、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在a1所得溶液中加入硼氫化鈉水溶液反應(yīng)，之后溶液降溫，使用濃鹽酸淬滅至溶液PH范圍2.5～3.5；

a3、溶液中加入抗氧化劑，依次進(jìn)行抽濾或離心，水洗，乙醇洗，真空干燥得四氫葉酸。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種L-5-甲基四氫葉酸的制備方法，其特征在于：在步驟S1中的a2中，溶液中加入硼氫化鈉水的反應(yīng)條件為內(nèi)溫不超過85℃，在60～75℃下保持反應(yīng)2.0～3.0h。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種L-5-甲基四氫葉酸的制備方法，其特征在于：所述步驟S2包括：將6-(R,S)-四氫葉酸，浮于5倍量的水中，加入抗氧化劑，加入拆分劑，升溫到40～50℃，攪拌3h，抽濾或離心，水洗，乙醇洗，真空干燥后用DMF/水重結(jié)晶得到6-(S)-四氫葉酸的鹽。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種L-5-甲基四氫葉酸的制備方法，其特征在于：所述拆分劑為硫酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷?/p>

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種L-5-甲基四氫葉酸的制備方法，其特征在于：所述拆分劑用量為6-(R,S)-四氫葉酸的1.5～3倍摩爾當(dāng)量。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種L-5-甲基四氫葉酸的制備方法，其特征在于：所述步驟S3包括：6-S-四氫葉酸鹽懸浮于5倍量的緩沖液中，加入30％氫氧化鈉水溶液至溶清，pH＝7.5～8.0，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入37％～40％甲醛溶液，在20～25℃下保持反應(yīng)1.0～1.5h，將配好的硼氫化鈉水溶液慢慢滴加，控制內(nèi)溫不超過25℃，加完升溫到60～75℃下反應(yīng)2.0～3.0h，降溫，濃鹽酸淬滅至pH至4.0～5.0，加入抗氧化劑，抽濾或離心，水洗，乙醇洗，真空干燥得6-(S)-5-甲基四氫葉酸。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種L-5-甲基四氫葉酸的制備方法，其特征在于：所述甲醛溶液用量為6-S-四氫葉酸鹽的1.2～2.0倍摩爾當(dāng)量。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種L-5-甲基四氫葉酸的制備方法，其特征在于：所述緩沖液為磷酸氫二鈉-檸檬酸、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀或磷酸二氫鉀-氫氧化鈉體系溶液。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種L-5-甲基四氫葉酸的制備方法，其特征在于：所述抗氧化劑為2-巰基乙醇、維生素C或亞硫酸鹽。