[發明專利]GLS1抑制組合物在治療肺血管疾病中的應用

在審

• 申請號: 202210549523.6
• 申請日: 2017-05-25
• 公開（公告）號: CN115192719A
• 公開（公告）日: 2022-10-18
• 發明（設計）人: S·Y·陳;T·貝爾泰羅
• 申請（專利權）人: 匹茲堡大學聯邦高等教育系統;布里格海姆婦女醫院公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61P11/00;A61P43/00;A61P9/00;A61P9/10;A61P9/12;A61K31/409;A61K31/473;A61K31/501
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 肖軼;龐東成

本發明涉及GLS1抑制組合物在治療肺血管疾病中的應用，其包括向受試者施用治療有效量的GLS1抑制組合物和/或YAP/TAZ抑制組合物。

本申請是分案申請，其原申請的國際申請號是PCT/US2017/034420，國際申請日是2017年05月25日，中國國家申請號為201780044719.7，進入中國的日期為2019 年01月18日，發明名稱為“用于治療肺血管疾病的組合物和方法”。

技術領域

本發明涉及肺血管疾病領域，更具體地涉及治療肺血管疾病的組合物和方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求2016年5月26日提交的美國臨時專利申請序列號62/341,848的優先權，其公開內容明確地通過引用并入本文。

政府資助聲明

本發明是在國立衛生研究院授予的撥款HL124021號的政府支持下完成的。政府擁有發明的某些權利。

背景技術

肺高壓(PH)及其特別嚴重的亞型肺動脈高壓(PAH)是了解甚少的血管疾病，其特征在于促增殖細胞表型和不利的肺血管重塑。血管細胞外基質(ECM)的改變越來越多 地被認為是PH的分子驅動因素。已經在末期和早期疾病(Bertero T等，Cell Reports. 2015；13(5):1016-32)中和在近端和遠端血管(Lammers S等，Compr Physiol. 2012；2(1):295-319)中觀察到失調的膠原蛋白和彈性蛋白產生(Mecham RP等，Science. 1987；237(4813):423-6)。血管ECM的藥理學靶向可以改善PH(Cowan K等，Nature Medicine.2000；6(6):698-702；Nave AH等，Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology.2014；34(7):1446-58)，但將ECM機械轉導(即，使細胞能夠感知和適應外部機 械力的過程)與脈管系統聯系起來的方法才剛剛出現。Hippo信號傳導通路固有的兩個 相關的共轉錄因子YAP(Yes相關蛋白1)和TAZ(或WWTR1)由硬化ECM機械激活， 并作為跨多個器官細胞增殖和存活的中樞調節劑起作用，從而調節組織生長和發育 (Dupont S等，Nature.2011；474(7350):179-83；Pan D.Dev Cell.2010；19(4):491-505)。 最近，確定肺血管硬化在疾病早期激活YAP/TAZ，從而誘導miR-130/301家族以進 一步增強體內PH中的ECM重塑(Bertero T等，CellReports.2015；13(5):1016-32)。還 確定ECM硬化驅動PH中的細胞增殖，但是雖然這些功能關聯具有相當的重要性， 但它們的分子機制仍然不清楚。

另外，有氧糖酵解，即從線粒體氧化磷酸化到糖酵解的能量產生中的慢性轉變，已被描述為PH中肺動脈內皮和平滑肌增殖和遷移的致病驅動者(Cottrill KA和Chan SY的綜述，European J.of Clin.Invest.2013；43(8):855-65)。與此代謝轉變相關的PH 的先前機理研究曾經依賴于缺氧疾病模型(Paulin R和Michelakis ED.Circ.Res. 2014；115(1):148-64；Zhao L等，Nature.2015；524(7565):356-60)。然而，與特發性或 繼發性疾病相關的許多形式的PH-亞型，例如誘病基因突變、先天性心臟病、硬皮病 和人類免疫缺陷病毒(HIV)感染等等，其特征還在于顯著的代謝失調而缺乏明顯的缺 氧性損傷。關于獨立于PH中的直接缺氧應激而運作的代謝功能障礙的分子調節劑的 數據才剛剛出現(Diebold I等，Cell Metabolism.2015；21(4):596-608)。