[發明專利]L-草銨膦的關鍵中間體4-(甲基羥基磷酰基)-2-羰基丁酸

在審

• 申請號: 202210542637.8
• 申請日: 2022-05-18
• 公開（公告）號: CN115074403A
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 田義群;彭春雪;胡付超;覃立忠;龔大春;任立偉;蘭海闖;楊瀟;呂育財
• 申請（專利權）人: 湖北泰盛化工有限公司
• 主分類號: C12P13/04
• 分類號: C12P13/04;C12P9/00;C07F9/32;C07F9/30
• 代理公司: 宜昌市三峽專利事務所 42103
• 代理人: 成鋼

本發明提供L?草銨膦的關鍵中間體4?(甲基羥基磷?；??2?羰基丁酸，往醋酸乙烯酯中加入苯二酚后滴加甲基亞磷酸二乙酯，水解得到2?（乙氧基?甲基磷?；?乙醇；在分散有氧化銅的載體中，通入氧氣反應得到2?（乙氧基?甲基磷?；?乙醛；2?（乙氧基?甲基磷酰基）?乙醛和甘氨酸中，加入L?蘇氨酸縮醛酶、輔酶磷酸吡哆醛、MnCl₂，反應得到4?（甲基羥基磷酰基）?蘇氨酸；4?（甲基羥基磷?；?蘇氨酸和L?蘇氨酸脫氨酶反應經超濾得到4?（甲基羥基磷酰基）?2?羰基丁酸。采用兩步酶法，不用0℃以下的低溫冷源、反應條件溫和，酶促催化反應與超濾系統偶聯，回收催化用酶，收率達86%以上。4?（甲基羥基磷酰基）?2?羰基丁酸是合成L?草銨膦的關鍵中間體。

技術領域

本發明屬于涉及精細化工、基因工程與酶工程領域，涉及一種化學-酶法制備4-(甲基羥基磷酰基)-2-羰基丁酸的方法及其在精草銨膦合成中的應用。

背景技術

4-(甲基羥基磷?；?-2-羰基丁酸(4-(methylhydroxyphosphroryl)2-carbonylbutyric acid，又稱PPO)的結構式如下所示，它是合成新型除草劑精草銨膦(L-草銨膦)的關鍵中間體，因此PPO低成本高效合成對于精草銨膦的產業化至關重要。

目前關于PPO的合成方法很多，東南大學金竹丹在導師王明亮教授指導下進行了較為全面的綜述。主要有5種方法：(1)以環磷酸酐、草酸二酯、氰化鈉為原料合成，該方法需要使用劇毒物質氰化鈉，存在危險性大(Starkov Vitalij Y,Freger Boris I,etal.Sodium saltas semiproduct for producing phosphine acid displayingherbicidal activity[P].European Patent Office,1583424.1990-08-07.)。(2)采用3-(羥基甲基乙氧基)丙氰與草酸二乙酯Claisen縮合，隨后加堿水解后再酸化，獲得中間體，中間體與N,N-二取代(三甲基硅)仲胺反應，生成產物不需分離，直接水解獲得產物PPO，該法有兩種順反異構的烯氰，嚴重影響PPO的產率(Kazakov P V,Odinets I L,Antipin M Y,et al.Synthesis of 2-keto-4-phos phorylbutyric acids and their derivatives[J].Division of chemical science,1990,39(9):1931-1937.)。(3)劉善和等人 (劉善和,曾輝,高正華等.一種草胺膦的合成方法[P].中國專利CN105837624.2018-11-16.)報道了采用低溫下向2-羰基-3-丁烯酸酯化合物中緩慢滴加甲基二氯化磷，攪拌下發生邁克爾加成，隨后堿解后回流酸化得到PPO，但該法已經受到美國專利保護(Lothar Wilms,Hofheim.ETHOD FOR PRODUCING GLUFOSINATES AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THESAMEUS 6,359,162 B1,2002-3-19)；(4)Tanaka等發表專利(Tanaka M,Sakakura T,Takigawa S,et al.Preparation of phosphinyl-2-oxobutyric acids asintermediates for herbicides[J]. Jpn Kokai Tokkyo Koho JP,1989,89(10):658-672.)，以2-(甲基膦酰基氯代乙氧基)氯乙烷為原料，與一氧化碳在羰基鈷及氫氧化鈣的催化作用下，制得PPO的氯代物，然后通過還原加氫得到PPO，該法存在路線長，用到貴金屬催化劑，需要加氫等問題。(5)Hoechst公司在 1991年報道了以甲基亞磷酸二乙酯和丙烯酸酯加成反應后，在甲醇鈉作用下與草酸二乙酯反應，合成PPO，總收率為65(Zeiss HJ.Enantioselective synthesis of both enantiomersof phosphinothricin viaasymmetric hydrogenation of-acylamidoacrylates[J].J.Org.Chem.，1991，56 (5):1783-1788.)；我國安徽國星生物化學有限公司對其方法進行了適當改進，總收率可提高到85％(王紅偉，曾輝，等.草銨膦關鍵中間體的合成新方法[J].浙江化工,2017,48(2):3-5)。(6)我國浙江工業大學鄭裕國院士和浙江大學楊立榮教授申報相關專利(薛亞平,程峰,曹成浩,鄭裕國.一種生物酶法去消旋化制備L-草銨膦的方法、草銨膦脫氫酶突變體及應用[P].CN 111363775A,2020-03-18；楊立榮,王子淵,周海勝,等.一種ω-轉氨酶的應用及生物酶法去消旋化制備L-草銨膦的方法[P].CN 112553285 A,2021-03-26.)，利用DL-消旋體草銨膦，通過D-氨基酸氧化酶或ω-轉氨酶將D-草銨膦氧化得到PPO，該法雖然簡潔，但是原料受制于消旋體草銨膦生產企業的限制，無法規模制備PPO，主要過程如下所示：