[發明專利]一種一氧化氮納米前藥及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202210541449.3
• 申請日: 2022-05-17
• 公開（公告）號: CN114949209A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 江新青;姚旺;袁友永;楊蕊夢;王可偉;羅詩維
• 申請（專利權）人: 廣州市第一人民醫院(廣州消化疾病中心;廣州醫科大學附屬市一人民醫院;華南理工大學附屬第二醫院)
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K33/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 王偉

1.一種一氧化氮納米前藥，其特征在于，所述一氧化氮納米前藥為脫鎂葉綠酸鹽A、N-乙酰基-3-亞硝基硫醇-D-纈氨酸和聚乙二醇2000-羧基共修飾的PAMAM聚合物。

2.根據權利要求1所述的一氧化氮納米前藥，其特征在于，所述PAMAM為第四代PAMAM。

3.如權利要求1所述的一氧化氮納米前藥的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)PAMAM-PA的合成：脫鎂葉綠酸鹽A與PAMAM上的游離氨基發生酰胺化反應形成PAMAM-PA；

(2)N-乙酰基-2,2-二甲基-4-氧代-3-硫雜環丁烷的合成：N-乙酰基-D-青霉胺與乙酸酐和吡啶發生反應形成硫內酯，得N-乙酰基-2,2-二甲基-4-氧代-3-硫雜環丁烷；

(3)PAMAM-PA/SH的合成：N-乙酰基-2,2-二甲基-4-氧代-3-硫雜環丁烷開環并與PAMAM-PA上的游離氨基反應生成PAMAM-PA/SH；

(4)PAMAM-PA/SNO的合成：PAMAM-PA/SH的巰基上的氫被亞硝基取代形成PAMAM-PA/SNO；

(5)一氧化氮納米前藥的合成：PAMAM-PA/SNO上游離的氨基PAMAM-PA/SNO與聚乙二醇2000-羧基發生酰胺化反應后純化得一氧化氮納米前藥。

4.根據權利要求3所述制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，發生酰胺化反應形成PAMAM-PA包括以下步驟：將脫鎂葉綠酸鹽A、N-羥基琥珀酰亞胺和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺加入到二甲基亞砜中，并于室溫下攪拌2-4h，接著加入PAMAM在室溫下繼續攪拌反應18-24h，反應結束后，透析、冷凍干燥，得PAMAM-PA；

所述脫鎂葉綠酸鹽A、N-羥基琥珀酰亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和PAMAM的質量比為脫鎂葉綠酸鹽A：N-羥基琥珀酰亞胺：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺：PAMAM＝1：(1-2)：(1-2)：(0.05-0.1)。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，N-乙酰基-D-青霉胺、吡啶和乙酸酐的質量體積比為N-乙酰基-D-青霉胺：吡啶：乙酸酐＝(0.1-1)g：1g：1mL。

6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中，反應生成PAMAM-PA/SH包括以下步驟：將PAMAM-PA和N-乙酰基-2,2-二甲基-4-氧代-3-硫雜環丁烷N-乙酰基-2,2-二甲基-4-氧代-3-硫雜環丁烷溶解于二甲基亞砜中，室溫攪拌20-24h，接著透析、冷凍干燥，得PAMAM-PA/SH；其中，PAMAM-PA和N-乙酰基-2,2-二甲基-4-氧代-3-硫雜環丁烷的摩爾質量比為(4-5)：1，PAMAM-PA與二甲基亞砜的質量體積比為(6-6.5)mg：1mL。

7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中，形成PAMAM-PA/SNO包括以下步驟：將亞硝酸叔丁酯與PAMAM-PA/SH混合，于0℃下避光攪拌8-12h后，超濾、冷凍干燥，得PAMAM-PA/SNO；其中，PAMAM-PA/SH與亞硝酸叔丁酯的摩爾質量比為(3.5-4)：1。