[發明專利]Selitrectinib中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202210536099.1
• 申請日: 2022-05-17
• 公開（公告）號: CN114907315B
• 公開（公告）日: 2023-09-12
• 發明（設計）人: 袁建勇;黃欣;郭夢怡
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D487/04;C07D471/22
• 代理公司: 重慶立川知識產權代理事務所(普通合伙) 50285
• 代理人: 李啟林

本發明提供Selitrectinib中間體2?氯?5?氟?3?(吡咯烷?2?基)吡啶和中間體5?氯吡唑[1,5?a]嘧啶?3?羧酸乙酯的合成方法。2?氯?5?氟?3?(吡咯烷?2?基)吡啶以對2?氯?5?氟煙酸為起始原料，與氯化亞砜酯化形成2?氯?5?氟煙酸乙酯，然后與與1?乙烯基吡咯烷酮縮合得到3?(2?氯?5?氟煙堿酰基)?1?乙烯基吡咯烷?2?酮，之后重排得到2?氯?5?氟?3?(吡咯烷?2?基)吡啶，然后與還原試劑反應制得。5?氯吡唑[1,5?a]嘧啶?3?羧酸乙酯以1,3?二甲基嘧啶?2,4(1H，3H)?二酮為原料，與3?氨基?1H?吡唑?4?羧酸乙酯反應得到5?氧代?4,5?二氫吡唑[1,5?a]嘧啶?2?羧酸乙酯，然后取代得到。

技術領域

本發明涉及TRK抑制劑Selitrectinib，具體涉及一種TRK抑制劑Selitrectinib中間體2-氯-5-氟-3-(吡咯烷-2-基)吡啶及5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成方法，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

Selitrectinib是一種有效的、新一代選擇性TRK抑制劑，它通過選擇性抑制TRKA受體激酶，有效降低由TRKA驅動的腫瘤中的磷酸化，從而達到抑制腫瘤生長的作用。此外，它能有效克服第一代TRK抑制劑的獲得性耐藥，達到延長TRK抑制劑治療后患者生存期的目的，其結構式如下。

藥物中間體2-氯-5-氟-3-(吡咯烷-2-基)吡啶和5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯是Selitrectinib合成過程當中的難點，給該藥的全合成帶來了巨大的挑戰。

發明內容

本發明提供一種新的合成RK抑制劑Selitrectinib中間體2-氯-5-氟-3-(吡咯烷-2-基)吡啶和2,2'-((4-溴苯基)亞甲基)雙(4-氯-1-甲基苯)的合成方法。

除特殊說明外，本發明所述份數均為重量份，所述百分比均為質量百分比。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

第一方面，本發明提供式6化合物。式6化合物結構如下：

R為鹵素。

式6化合物可以作為原料或中間體合成TRK抑制劑Selitrectinib。

本發明還提供上述式6化合物在制備TRK抑制劑Selitrectinib原料或中間體的用途。

式6化合物由式5化合物拆分得到。

式5化合物由式4化合物還原得到，反應路線如下：

還原反應的溶劑包括二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙醚、二氧六環中的一種或多種，還原反應的還原劑包括氫氣、硼氫化鈉、碘化鈉、鈀炭中的一種或多種。

式4化合物由式3化合物重排得到，反應路線如下：

重排反應的溶劑包括丙酮、四氫呋喃、乙醚、二氧六環、鹽酸溶液、乙醇中的一種或多種。

式3化合物由式2化合物與1-乙烯基吡咯烷酮反應得到，反應路線如下：

所述反應的溶劑包括四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲苯、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、二氧六環中的一種或多種，所述反應的催化劑選自鎂、異丙基溴化鎂、異丙基鋰、正丁基鋰、異丁基鋰、氫化鈉、叔丁醇鉀中的一種或多種。

式2化合物由對2-氯-5-氟煙酸(式1化合物)與乙醇在氯化亞砜作用下酯化得到，反應路線如下：