[發明專利]一種聯產丙戊酰胺和丙戊酸鈉的方法

有效

• 申請號: 202210529577.6
• 申請日: 2022-05-16
• 公開（公告）號: CN114763319B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 胡艾希;李明芳;葉姣;劉宇陽
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C07C51/09
• 分類號: C07C51/09;C07C51/41;C07C53/128;C07C253/30;C07C255/18;C07C255/03;C07C231/06;C07C233/05;C07C67/22;C07C69/22;B01J31/02
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本發明涉及化學結構式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅱ所示的丙戊酸鈉的制備方法；其特征在于氰基乙酸酯與1?氯丙烷，在堿作用下，復合催化二丙基化制得式Ⅲ所示的2?氰基?2?丙戊酸酯；2?氰基?2?丙戊酸酯經水解和脫酸得到式Ⅴ所示的丙戊腈；丙戊腈在酸催化下醇解，制得式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅵ所示的丙戊酸酯；丙戊酸酯在氫氧化鈉溶液中水解得到式Ⅱ所示的丙戊酸鈉；其制備反應如下：其中，R＝甲基、乙基、芐基、C3～C5直鏈烷基或C3～C5支鏈烷基。

技術領域

本發明涉及一種2-氰基-2-丙戊酸酯的相轉移復合催化制備方法及其在聯產丙戊酸(鈉)和丙戊酰胺中的應用。

背景技術

丙戊酸鈉和丙戊酰胺都是抗癲癇藥，其治療范圍是不一樣。丙戊酸鈉為原發性大發作和失神小發作的首選藥，對部分性發作(簡單部分性和復雜部分性及部分性發作繼發大發作)療效不佳；丙戊酸鈉對嬰兒良性肌陣攣癲癇、嬰兒痙攣有一定療效，對肌陣攣性失神發作需加用乙琥胺或其他抗癲癇藥才有效。丙戊酰胺是一種新的抗癲癇藥，藥理實驗表明期抗癲癇作用是丙戊酸鈉的2倍。

周啟群等[丙戊酸鈉合成工藝改進.中國醫藥工業雜志.1993，24(8)：347-348]選擇乙酰乙酸甲酯經季銨鹽固液相轉移催化烷基化、脫酰基、水解、成鹽制得丙戊酸鈉：

王學勤等[丙戊酸鈉合成新工藝.中國醫藥工業雜志，1999，30(9):389-390]選擇乙酰乙酸甲酯和碳酸鉀，在TBAB催化下，與1-溴丙烷縮合得二丙基乙酰乙酸酯，收率63.1％。2019年林凡友[一種丙戊酸鈉的合成工藝，CN110563572A，2019-12-13]也采用TBAB相轉移催化制備一種丙戊酸鈉。

李辛緣等[固液相轉移催化反應合成丙戊酸類抗癲癇藥物.醫藥工業，1984，5：4-6]和美國專利[US4127604]選擇氰基乙酸甲酯、1-溴丙烷和固體碳酸鉀，在季銨鹽催化下二丙烷基化，再經水解、脫羧和再水解制得丙戊酰胺，后者與亞硝酸反應制得丙戊酸，最后成鹽得到丙戊酸鈉。亞硝酸分解產生的一氧化氮和二氧化氮對環境有污染，對設備有腐蝕。

2-氰基-2-丙基戊酸脫羧和水解制得的丙戊酰胺，后者制備丙戊酸的過程如下：

上海青平藥業有限公司[一種丙戊酸制備新方法，CN 2021103366414，2021.8.3；一種丙戊酸鈉的制備方法，CN2021103339474，2021.8.3；一種制備丙戊酸的方法，CN2021103366274，2021.7.27]公開了一種制備丙戊酸和丙戊酸鈉的方法：以丙戊腈或2-氰基-2-丙基戊酸為起始物料通過一鍋法制備丙戊酸。以丙戊腈或2-氰基-2-丙基戊酸為原料，使用硫酸水溶液為催化劑，在120～160℃反應20h～40h，制得丙戊酸，收率70％～80％；該方法的水解溫度高，反應時間長。其合成路線如下：

該工藝采用硫酸高溫脫羧和水解，可能發生副反應，且危險系數大。

劉衛國[一種丙戊酸鈉的制備方法，CN201811564128.5，2020-06-3]選擇戊酸乙酯為原料制備丙戊酸鈉，工藝路線如下:

該發明的制備丙戊酸的工藝中需要非常強的堿——吡咯鋰鹽和低溫。

發明內容

本發明的目的一方面是提供聯產化學結構式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅱ所示的丙戊酸鈉的方法，其特征在于氰基乙酸酯與1-氯丙烷，在堿作用下，復合催化二丙基化制得式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯；2-氰基-2-丙戊酸酯經水解和脫酸得到式Ⅴ所示的丙戊腈；丙戊腈在酸催化下醇解，制得式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅵ所示的丙戊酸酯；丙戊酸酯在氫氧化鈉溶液中水解得到式Ⅱ所示的丙戊酸鈉；其制備反應如下：

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