[發明專利]微管抑制劑在制備抗腫瘤和/或抗病毒藥物中的應用

在審

• 申請號: 202210528061.X
• 申請日: 2022-05-16
• 公開（公告）號: CN114748632A
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 張從剛;韓晶
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/7084;A61K38/07;A61P35/00;A61P35/02;A61P43/00;A61P31/14;A61P31/20;A61K31/09;A61K31/165;A61K31/365;A61K31/4184;A61K31/475;A
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙靜

本發明公開了微管抑制劑在腫瘤免疫及抗病毒治療領域新藥開發中的應用。微管抑制劑如(ⅰ)或(ⅱ)所述：(ⅰ)微管抑制劑主要包括podofilox,nocodazole,combretastatinA4,ansamitocin P?3,4’Demethylepi podophyllotoxin,colchicine,vinblastine sulfate,vinorelbine ditarate，monomethyl auristatin E；(ⅱ)微管抑制劑作為cGAMP?STING信號增強劑具有抗腫瘤的作用；此外，微管抑制劑作為cGAMP?STING信號增強劑能誘導IFNβ的表達并發揮抗病毒作用。本發明基于細胞表型的高通量篩選證明podofilox及上述微管抑制劑均能增強cGAMP?STING信號通路轉錄激活進而發揮抗腫瘤和抗病毒的作用。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及腫瘤免疫治療及抗病毒新藥的開發及其應用、包括多種微管抑制劑對cGAMP-STING天然免疫通路的增強，以及微管抑制劑在抗腫瘤、抗病毒治療效果的研究。

背景技術

cGAS-cGAMP-STING信號通路是天然免疫系統重要組成部分，通過識別細胞質內異常DNA誘導Ⅰ型干擾素(interferons，IFNs)和其他細胞因子產生，介導抗微生物先天免疫。cGAS是一種胞質DNA傳感器，可合成2'3'-環GMP-AMP(cGAMP)，這是cGAS-STING通路中的第二信使。cGAMP結合并激活效應蛋白STING，然后激活TBK1激酶并轉錄干擾素調節因子3(IRF3)，最終啟動I型干擾素和其他免疫調節分子的表達；這些有效的抗病毒和抗腫瘤細胞因子可以觸發適應性天然免疫反應。

近幾年的研究表明，作為機體感應DNA的主要反應通路，cGAS-STING通路在多種病原微生物的感應和對應的抗感染領域具有重要作用。該通路對抵制DNA病毒(比如單純皰疹病毒HSV)以及RNA病毒,都發揮著重要功能。cGAS-STING通路在抗腫瘤免疫中也起著關鍵作用。此外，癌細胞通常攜帶不穩定的基因組，DNA從腫瘤細胞核或線粒體中泄漏，可被吞噬細胞吸收并激活cGAS-STING通路。癌細胞產生和合成的cGAMP也可以激活宿主STING信號通路。因此，cGAMP和STING是抗腫瘤反應中必不可少的介質。

STING從內質網(ER)經ER-高爾基體中間隔室(ERGIC)轉移到高爾基體是其信號激活所必需的。其在結合cGAMP后，STING寡聚化激活，最終被運送到溶酶體，并在溶酶體中降解。由于cGAMP-STING信號傳導可以引發強大的抗腫瘤、抗病毒反應，因此人們對開發STING激動劑，如cGAMP類似物和其他環核苷酸產生了極大的興趣。

微管是細胞骨架的主要組成部分，在維持細胞形態，細胞分裂，信號轉導等過程中起著重要作用。由于微管在細胞分裂過程中的重要作用，微管蛋白已經成為研究與開發全新抗癌藥物的重要靶點之一，作用于微管系統的微管蛋白抑制劑也成為一類有效的抗腫瘤藥物。該類抑制劑的作用機制是通過抑制微管蛋白的聚合或者促進微管蛋白的聚合而干擾細胞的有絲分裂過程，從而發揮抗腫瘤的作用。然而，微管抑制劑在抗腫瘤領域缺乏腫瘤細胞的特異性，其對正常細胞的微管蛋白聚合也具有抑制作用及這類藥物在抗腫瘤領域的應用毒副作用較大。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種微管抑制劑的應用。

本發明所提供的微管抑制劑的應用，為以下(a1)-(a7)中任一所述：

(a1)在制備特異性增強cGAMP-STING信號通路轉錄激活的產品中的應用；

(a2)在制備增強cGAMP或cGAMP核苷類似物引起的免疫反應的產品中的應用；

(a3)在制備cGAMP-STING信號增強劑中的應用；

(a4)在制備治療與cGAMP-STING信號通路相關的疾病的產品中的應用；