[發明專利]一種間苯三酚注射液的制備方法

在審

• 申請號: 202210527143.2
• 申請日: 2022-05-16
• 公開（公告）號: CN114948865A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 李東;李鵬;王俊如
• 申請（專利權）人: 北京濟美堂醫藥研究有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/05;A61K47/02;A61P1/06;A61P15/00;A61P21/02
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本發明提供一種間苯三酚注射液的制備方法，屬于藥物制劑技術領域。該方法如下：（1）配液，在配液罐中加入60~70%注射用水，再加入三甲基間苯三酚攪拌，用20%注射用水沖洗罐壁后再攪拌20min，然后加入間苯三酚、氯化鈉，攪拌至完全溶解，補加注射用水至全量；藥液經兩次PTFE濾芯過濾，全程持續充氮氣；（2）灌封，灌封機所用輸液管道為PTFE管，全程充入二氧化碳；（3）灌封后樣品121℃滅菌時間12~15min；滅菌結束后，檢漏、燈檢、包裝即得成品。通過使用PTFE材質的生產組件以及特殊生產工藝的控制，本發明有效解決了間苯三酚注射液中三甲基間苯三酚含量偏低以及產品易氧化降解的問題。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種間苯三酚注射液的制備方法。

背景技術

間苯三酚(Phloroglucinol)是1855年由Hlasiewitz在水解果樹皮中根皮素糖苷時發現的。1897年，人工首次合成了間苯三酚的工業品，此后其用途不斷被拓寬。20世紀60年代，歐洲將之作為解痙藥廣泛應用于臨床，隨后被我國引進。間苯三酚作為一種親肌性非罌粟堿、非阿托品類純平滑肌解痙藥，可以選擇性地作用于胃腸道平滑肌和泌尿生殖道平滑肌，抑制胃腸道、膽道、尿道和子宮平滑肌收縮，解除平滑肌痙攣，達到解痙止痛的效果。

間苯三酚注射液最早由法國Laboratoires L.Lafon公司開發，商品名為Spasfon，規格為4ml:40mg。經過分析，原研Spasfon注射液是一種含有間苯三酚和三甲基間苯三酚的復方注射劑，每支含間苯三酚40mg、三甲基間苯三酚0.04mg。三甲基間苯三酚具有和間苯三酚類似的藥理學和毒理學特征，但作用持續時間約為間苯三酚的六倍。

然而由于間苯三酚含有三個酚羥基，在水溶液中易被氧化降解，使注射液穩定性差，貯存過程中有關物質出現明顯增長。

另外，三甲基間苯三酚極微溶于水，疏水性強很難被水潤濕，且用量微小易被生產組件吸附，導致注射液中三甲基間苯三酚含量偏低，產品質量不符合標準要求。

專利CN111840259A提供了一種含抗氧劑的處方和充CO₂以解決氧化降解問題，處方組成包括間苯三酚、三甲基間苯三酚、氯化鈉、L-半胱氨酸等，處方組成與原研Spasfon存在明顯差異，臨床安全性、有效性存在較大風險。

專利CN101856324A提供了一種控制過濾溫度為10-35℃的方法以解決三甲基間苯三酚含量偏低問題，但經試驗驗證，采用該方法三甲基間苯三酚含量仍有較明顯降低。

因此，需開發一種新的處方工藝解決以上間苯三酚注射液存在的問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種間苯三酚注射液的制備方法，該方法可有效克服本品間苯三酚氧化降解及三甲基間苯三酚含量偏低問題。

為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種間苯三酚注射液的制備方法，處方組成包括間苯三酚、三甲基間苯三酚、氯化鈉和注射用水，制備步驟如下：

(1)配液

a.在配液罐中加入60～70％注射用水，降溫至30～35℃，同時充入氮氣，控制溶液溶氧量在0.2ppm以下；

b.加入三甲基間苯三酚攪拌60min，用20％注射用水沖洗罐壁再后攪拌20min，然后加入間苯三酚、氯化鈉，攪拌20～30min至完全溶解，補加注射用水至全量，攪拌10～15min；

c.藥液經0.45μm和0.22μm PTFE濾芯循環10～20min，取樣送檢中間體，中間體含量檢測合格后，藥液再次循環10～20min；

(2)灌封

藥液經兩次PTFE濾芯過濾后灌裝，充入二氧化碳保護氣，控制殘氧量1.0％以下，灌封機所用輸液管道為PTFE管。