[發(fā)明專利]一種尼麥角林原料藥及其合成工藝

在審

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• 申請日: 2022-05-13
• 公開（公告）號: CN114716434A
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發(fā)明（設計）人: 戴宏旭;吳海鋒;彭琪;王宗達;紀新明;許宇麗
• 申請（專利權）人: 海南久常制藥有限公司
• 主分類號: C07D457/02
• 分類號: C07D457/02;B01J19/00
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 陳遠

本發(fā)明公開了一種尼麥角林原料藥的合成工藝，涉及化工制品技術領域，該工藝包括以下步驟：步驟一：將甲醇滴加至濃硫酸中，加入麥角醇，采用紫外光燈照射反應液；加入到微通道反應器中并加入氨水；用乙腈重結(jié)晶得10α?甲氧基麥角醇；步驟二：將氫氧化鉀和二甲基亞砜加入微通道反應器中，加入10α?甲氧基麥角醇和碘甲烷進行反應；干燥得1－N?甲基－10α－甲氧基麥角醇；步驟三：在微通道反應器中，依次加入1－N?甲基－10α－甲氧基麥角醇、5－溴煙酸、四氫呋喃和二環(huán)己烷碳二亞胺進行反應，反應完后將反應液冷卻，得尼麥角林。本發(fā)明采用優(yōu)化原料藥生產(chǎn)工藝，該方法制備尼麥角林周期短，成本低，大大提高了生產(chǎn)效率和收率。

技術領域

本發(fā)明涉及化工制品技術領域，具體是一種尼麥角林原料藥及其合成工藝。

背景技術

尼麥角林，其化學名為10α-甲氧基-1，6-二甲基麥角林-8β-甲醇基-5′-溴煙酸酯，為半合成麥角堿衍生物，有α受體阻斷作用和擴血管作用。可加強腦細胞能量的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的利用，促進神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的轉(zhuǎn)換而增強神經(jīng)傳導，加強腦部蛋白質(zhì)生物合成，改善腦功能。口服給藥后迅速吸收，絕對生物利用度小于5%。

尼麥角林合成方法共有一下四種：

路線1：以麥角酸為起始原料，在紫外光照射條件下，在甲醇-濃硫酸溶液中加成得10α－甲氧基麥角甲酸甲酯，再用氫化鋰鋁還原得10α-甲氧基-麥角醇，與5－溴煙酰氯酯化后再用碘甲烷甲基化得尼麥角林產(chǎn)品；

路線2：以1－N-甲基－10α－甲氧基麥角醇為起始原料，由三氯氧磷等氯化得化合物，與5－溴煙酸鈉縮合得尼麥角林產(chǎn)品；

路線3：以麥角醇為起始原料，經(jīng)紫外加成后得10α-甲氧基-麥角醇，碘甲烷甲基化得1－N-甲基－10α－甲氧基麥角醇，與5－溴煙酸酯化得尼麥角林產(chǎn)品；路線4：以麥角醇-8-甲磺酸酯為起始原料，經(jīng)碘甲烷甲基化和紫外加成后得N-甲基－10α－甲氧基光麥角醇-8-甲磺酸酯，后與5－溴煙酸縮合得尼麥角林產(chǎn)品。

其中，路線1：用麥角酸為起始原料，由于用氫化鋰鋁還原麥角酸酯C-8酯基到麥角醇，可能會帶來光學異構體的影響，且麥角酸不易購得。路線2：以1－N-甲基－10α－甲氧基麥角醇為起始原料，氯化時用了三氯氧磷，而5－溴煙酸酰氯化時5－溴煙酸及5－溴煙酸酰氯都有與氯化試劑發(fā)生副反應的可能性，產(chǎn)品不易純化。路線3和路線4在合成反應過程中不易控制且效率較低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種尼麥角林原料藥及其合成工藝，以解決背景技術中的問題。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：

一種尼麥角林原料藥，包括以下原料：麥角醇、5-溴煙酸、二甲基亞砜、碘甲烷、二環(huán)己烷碳二亞、無水甲醇、濃硫酸、氨水、氯仿、無水硫酸鎂、乙醚、乙腈、氫氧化鉀、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷和亞硫酸氫鈉。

在上述技術方案的基礎上，本發(fā)明還提供以下可選技術方案：

一種如上述所述的尼麥角林原料藥的合成工藝，包括以下步驟：

步驟一10α-甲氧基麥角醇的制備：將甲醇滴加至濃硫酸中，再加入麥角醇，采用紫外光燈照射反應液；待反應后置于并冰水中，接著將其加入到微通道反應器中并加入氨水；真空濃縮得粗品，用乙腈重結(jié)晶得10α-甲氧基麥角醇；

步驟二1－N-甲基－10α－甲氧基麥角醇的制備：將氫氧化鉀和二甲基亞砜混合后加入到微通道反應器中，再加入10α-甲氧基麥角醇和碘甲烷進行反應；反應完成后，將反應液倒入冰水中，干燥得1－N-甲基－10α－甲氧基麥角醇；

步驟三尼麥角林的制備：在微通道反應器中，依次加入1－N-甲基－10α－甲氧基麥角醇、5－溴煙酸、四氫呋喃和二環(huán)己烷碳二亞胺進行反應，反應完后將反應液冷卻，濾去不溶物，干燥和減壓濃縮得尼麥角林。

在一種可選方案中：所述步驟一的具體操作步驟如下：

步驟D1：在三口瓶中加入甲醇，攪拌下緩慢滴加入濃硫酸，室溫攪拌1小時；