[發明專利]硝基苯類化合物在制備銅綠假單胞菌群體感應抑制劑中的應用

在審

• 申請號: 202210517348.2
• 申請日: 2022-05-13
• 公開（公告）號: CN114907288A
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 劉明亮;陳偉;汪阿鵬;呂凱
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所;南京市第二醫院
• 主分類號: C07D295/15
• 分類號: C07D295/15;C07D309/06;C07D213/55;C07C201/12;C07C205/43;C07D207/448;A61K31/4015;A61K31/351;A61K31/4406;A61K31/216;A61K31/535;A61P31/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明涉及式(I)所示硝基苯類化合物，其制備方法和在抑制革蘭陰性病原菌銅綠假單胞菌群體感應系統的應用。本發明所述的小分子化合物通過抑制銅綠假單胞菌群體感應上游調控系統las系統中的LasR蛋白，可顯著抑制銅綠假單胞菌群體感應系統，抑制細菌毒力因子的釋放和生物膜的形成，從而減輕感染癥狀。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，更具體地講，本發明涉及硝基苯類化合物，其制備方法和在抑制革蘭陰性病原菌銅綠假單胞菌群體感應系統的應用。

背景技術

銅綠假單胞菌(PA，Pseudomonas aeruginosa)是一種常見的引起嚴重院內獲得性感染的條件致病菌，其感染率高居不下且逐年上升。PA的耐藥機制十分復雜，其對臨床上使用的多種抗生素極易產生耐藥。生物被膜作為其主要耐藥機制之一，成為抗PA藥物研究的新熱點。研究表明，群體感應(QS，Quorum Sensing)在PA生物被膜的形成中扮演著十分重要的角色，其調控PA胞外多糖以及藻酸鹽等的形成，使細菌聚集形成生物被膜；同時，PA的QS系統調控毒力因子(如：彈性蛋白酶、鼠李糖脂、綠膿菌素等)的釋放，從而影響PA的致病性。因此，基于PA的群體感應設計新型群體感應抑制劑(Quorum sensing inhibitors，QSI)，通過介入細菌的群體感應調控系統，干擾細菌之間的信息交流，從而減弱細菌毒力因子的釋放、生物被膜的形成等，這一作用使其不易誘導細菌耐藥，有可能成為解決PA耐藥性問題的突破口。(Protein Cell 2015,6(1):26–41；J.Med.Chem.,2020,63,10921-10945)

本發明的目的在于合成新型非天然的小分子細菌群體感應抑制劑，以用于革蘭陰性菌銅綠假單胞菌所致疾病的治療，為解決銅綠假單胞菌耐藥性問題提供新的選擇。

發明內容

本發明的目的是提供一類由式(I)所示硝基苯類化合物或其藥用鹽，

其中：

NO₂處于X-Z-(CH₂)_nR₁的鄰位、間位或對位；

X代表O、NH或不存在；

Z代表羰基或者次甲基；

R₁為具有4-8個碳原子的飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環狀的脂肪基，其中如果存在，任選1-3個次甲基被N(NH)、O或S取代；或者,R₁代表馬來酰亞胺基、取代或未取代的芳香(雜)環；

n代表0-10。

優選的，本發明所述的化合物選自：

2-嗎啉基乙酸(3-硝基)苯酯

3-嗎啉基丙酸(3-硝基)苯酯

2-嗎啉基乙酸(4-硝基)苯酯

2-嗎啉基乙酸(2-硝基)苯酯

2-硫代嗎啉基乙酸(3-硝基)苯酯

2-嗎啉基-N-(3-硝基)苯基乙酰胺

2-(4H-吡喃-4-基)-乙酸(3-硝基)苯酯

3-(4-三氟甲基苯基)丙酸(3-硝基)苯酯

3-(吡啶-3-基)丙酸(3-硝基)苯酯

6-馬來酰亞胺基己酸(3-硝基)苯酯

4-(2-(3-硝基苯氧基)乙基)嗎啉。