[發(fā)明專利]一種麥角新堿縮宮素復方注射液及其制備方法和用途

有效

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• 申請日: 2022-05-12
• 公開（公告）號: CN114712483B
• 公開（公告）日: 2023-09-29
• 發(fā)明（設計）人: 曾洋;陽秀平;黃浩喜;蘇忠海
• 申請（專利權）人: 成都倍特藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K38/095
• 分類號: A61K38/095;A61K31/437;A61K9/08;A61P7/04;A61P15/00
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 肖柯岑;全學榮

本發(fā)明提供了一種新的麥角新堿縮宮素注射液，溶劑為注射用水，pH為3.2～3.8，每毫升注射液含有馬來酸麥角新堿0.2～0.5mg、縮宮素5～10IU、醋酸鈉或其水合物0.05～0.5mg、醋酸0.02～0.22mg。本發(fā)明麥角新堿縮宮素注射液具有優(yōu)異的前期縮宮作用，且不含有抑菌劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑等添加劑，雜質含量低，安全、穩(wěn)定性好，具有非常好的臨床應用前景。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種麥角新堿縮宮素復方注射液及其制備方法和用途。

背景技術

產后出血是選擇性剖宮產產后常見并發(fā)癥，也是產婦首位死亡原因，可由多種原因引起，其中最主要的是子宮收縮乏力，因此治療產后出血關鍵在于促進子宮收縮以預防和治療子宮收縮乏力。

預防和治療產后出血臨床使用的首選藥物是縮宮素，縮宮素是一種合成的多肽激素，與子宮肌層中G蛋白偶聯(lián)受體結合，增加細胞內鈣離子而促進子宮收縮，作用于子宮上部，起效較快，但血漿半衰期較短、縮宮效果持續(xù)較短、靜脈給藥有發(fā)生嚴重低血壓的風險。

麥角新堿是一種選擇性作用于子宮平滑肌引起收縮的藥物，以馬來酸麥角新堿為主要成分，通過對肌層5-HT2受體和α-腎上腺素受體的激動劑或部分激動劑作用產生持續(xù)的強直性子宮收縮，作用于子宮的上部和下部，相對于縮宮素而言作用持續(xù)時間更長，但起效時間相對更慢，且臨床上容易引起機體血壓上升。

可見，縮宮素和麥角新堿適應癥相似，均可用于產后出血。聯(lián)合使用麥角新堿和縮宮素可優(yōu)勢互補：可以作用于子宮各段，起效速率快、作用時間長，降低對血壓的不良影響。國內外目前已有諸多將縮宮素和麥角新堿聯(lián)合使用的臨床研究報道(例如：馮曉云,等人.縮宮素聯(lián)合馬來酸麥角新堿預防宮縮乏力產后出血的療效及安全性探討[J].解放軍預防醫(yī)學雜志,2019,37(01):111-113.)。為便于聯(lián)合使用，麥角新堿與縮宮素組成的麥角合劑，即(500微克麥角新堿/5IU縮宮素注射液)已在英國上市。

然而，一方面，在給藥后，前期短時間內的縮宮作用仍有不足，對于在術后短時間內大量出血的患者而言仍存在大量失血的風險。如何在提高前期縮宮效果的同時，保持制劑的穩(wěn)定性和較長的縮宮止血作用時間，是麥角新堿與縮宮素合劑面臨的主要困難。

另一方面，對于注射液而言，除了活性物質本身存在的毒副作用外，其生產和儲藏過程中引入或產生的有關物質雜質是影響其安全性的關鍵因素之一。由于縮宮素和麥角新堿在水溶液中穩(wěn)定性不佳，對高溫、光照、氧敏感，易發(fā)生水解、聚合、氧化、異構化等反應，導致有關物質雜質的產生，降低有效成分含量，且嚴重影響注射劑的安全性。

對于縮宮素/麥角新堿或其類似物的復方注射劑而言，添加了三氯叔丁醇作為抑菌劑和穩(wěn)定劑，其公開的組方如下：縮宮素5IU、馬來酸麥角新堿500μg、氯化鈉7mg、三氯叔丁醇(含量未知)、醋酸(含量未知)、醋酸鈉(含量未知)、馬來酸(含量未知)、注射用水加至1mL；專利CN102580057B采用加入復合抗氧劑并采用凍干冷凍干燥或無菌分裝的方式獲得了具有良好穩(wěn)定性的縮宮素或卡貝縮宮素/麥角新堿的復方注射劑。可見，現有技術報道的縮宮素/麥角新堿注射劑為了保證穩(wěn)定性，不可避免地需要添加抑菌劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑等組分。

然而，對于注射劑的安全性而言，除了需要保證注射劑中的雜質水平盡可能低之外，處方成分還應當盡可能簡單，抗氧劑、抑菌劑、絡合劑等成分的添加盡管能夠控制有關物質雜質的水平，但由于其本身也有導致患者過敏等不良反應的可能性，所以也對注射劑的用藥安全性帶來了潛在的隱患。

因此，開發(fā)一種前期縮宮效果優(yōu)異，且在不添加抑菌劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑等組分的情況下，仍然能夠保持優(yōu)異穩(wěn)定性、低雜質含量的麥角新堿縮宮素注射液，將提高麥角新堿縮宮素注射液的安全性，并拓寬其給藥途徑，具有非常好的應用前景。

發(fā)明內容

為了提高麥角新堿縮宮素注射液的前期縮宮效果和安全、穩(wěn)定性，本發(fā)明提供了一種具有特定原輔料組成的麥角新堿縮宮素注射液。