[發(fā)明專利]基于雙親性聚碳酸酯膨脹型快速釋藥納米藥物載體及其制備方法

在審

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• 申請日: 2022-05-12
• 公開（公告）號: CN115093556A
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發(fā)明（設計）人: 艾克拜爾·熱合曼;王基偉;顏桂煬;胡建設;陳峰;莊凰龍
• 申請（專利權）人: 寧德師范學院
• 主分類號: C08G63/91
• 分類號: C08G63/91;A61K31/704;A61K47/60;A61K47/69;A61P35/00;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 廈門原創(chuàng)專利事務所(普通合伙) 35101
• 代理人: 李榮耀

本發(fā)明提供了一種基于雙親性聚碳酸酯膨脹型納米藥物載體及制備方法，以mPEG₁₁₃為引發(fā)劑，DBU為催化劑，在一定條件下與環(huán)狀單體MBC通過溶液聚合，制備出嵌段共聚物mPEG₁₁₃?b?PMBC_n，以Pd類催化劑為還原劑，通過加氫還原獲得含羧基嵌段共聚物mPEG₁₁₃?b?PMCC_n；在DCC與DMAP作用下制備出共聚物P1，與阿霉素在DMSO中反應合成出膨脹型納米藥物載體；采用溶劑交換法制備納米藥物載體粒子。本發(fā)明制備的載藥納米粒子在體內(nèi)能夠穩(wěn)定循環(huán)，并在腫瘤細胞內(nèi)酸性環(huán)境中釋放藥物。此外，通過在側鏈中引入叔胺基團，在細胞內(nèi)酸性環(huán)境中可以快速質子化產(chǎn)生電荷斥力，使納米顆粒膨脹，進一步促進藥物的快速釋放，使載藥納米粒子進入腫瘤細胞后能夠迅速釋放藥物至治療濃度，從而殺死腫瘤細胞。

技術領域

本發(fā)明屬于納米藥物載體技術領域,尤其涉及一種基于雙親性聚碳酸酯 膨脹型快速釋藥納米藥物載體及其制備方法。

背景技術

惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的重大疾病，在臨床上，化療作為一 種不可缺少的癌癥治療的方法一直受到廣泛的關注，其中聯(lián)合化療是惡性 腫瘤治療的新趨勢?；熓乾F(xiàn)階段臨床上用于惡性腫瘤治療的主要手段之 一，傳統(tǒng)的化療藥物的應用通常因水溶性差、生物利用度低和毒副作用大 而受到限制。

近年來，根據(jù)腫瘤微環(huán)境的特異性，越來越多的具有靶向性、緩釋性 特點的納米載藥系統(tǒng)被開發(fā)，這些納米載藥系統(tǒng)可以提高藥物溶解度、調 控化療藥物的體內(nèi)過程、促進藥物在腫瘤組織的分布與蓄積、改善藥物的 細胞攝取與釋放行為、實現(xiàn)減毒增效，具有良好的臨床開發(fā)價值。納米載 體的使用可以改善水溶性較差藥物的遞送效果，在保護藥物活性的同時， 延長藥物的血液循環(huán)時間、控制藥物的釋放速度、降低藥物的毒副作用， 實現(xiàn)靶向藥物遞送、兩種或兩種以上藥物的聯(lián)合治療協(xié)同遞送等功能。盡 管目前對納米藥物載體的研究較為廣泛，但納米載體觸發(fā)藥物釋放的方式 往往較為單一，且藥物釋放速度相對較慢，導致藥物濃度低于治療濃度， 腫瘤細胞在低水平藥物環(huán)境中依然存活，且容易產(chǎn)生耐藥性。因此，迫切 需要開發(fā)一種更靈敏的智能給藥系統(tǒng)，使載藥納米粒子進入腫瘤細胞后能 夠迅速釋放藥物至治療濃度，從而殺死腫瘤細胞，防止其產(chǎn)生耐藥性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種基于雙親性聚碳酸酯膨脹型快速釋藥納米藥物載體 及其制備方法，脂肪族聚碳酸酯具有良好的生物相容性，其本身及降解產(chǎn) 物均無毒，可通過側鏈功能基團的引入調控其物理化學和生物學性質，以 更好地適應細胞或組織器官的粘附、生長等需求，拓寬其在醫(yī)學領域的應 用范圍?？梢杂行Ы鉀Q上述問題。

本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的：

針對納米載體觸發(fā)藥物釋放速度相對較慢，而導致藥物濃度低于治療 濃度，達不到治療效果，且容易產(chǎn)生耐藥性，本發(fā)明提供了一類基于雙親 性聚碳酸酯膨脹型快速釋藥納米藥物載體及其制備方法。

基于雙親性聚碳酸酯膨脹型快速釋藥納米藥物載體的制備方法，首先 以聚乙二醇單甲醚(mPEG₁₁₃)為引發(fā)劑，1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU) 為催化劑，在一定條件下與環(huán)狀單體5-甲基-5-芐氧羰基三亞甲基碳酸酯 (MBC)通過溶液聚合，制備出嵌段共聚物mPEG₁₁₃-b-PMBC_n，然后以Pd 類催化劑為還原劑，通過加氫還原獲得了含羧基嵌段共聚物mPEG₁₁₃-b-PMCC_n；其次在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)與4-二甲氨基吡啶 (DMAP)作用下將mPEG₁₁₃-b-PMCC_n與4-羥基苯甲醛和2-(二異丙氨基) 乙醇反應制備出共聚物P1，再將P1與阿霉素(DOX)在DMSO(二甲基 亞砜)中反應合成出膨脹型納米藥物載體；最后采用溶劑交換法制備納米 藥物載體粒子。

基于雙親性聚碳酸酯膨脹型快速釋藥納米藥物載體，其分子設計：

其中n＝53,x+y+z＝53。