[發明專利]一種吳茱萸堿-鉑(IV)配合物、制備方法及其在腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 202210507261.7
• 申請日: 2022-05-11
• 公開（公告）號: CN114773398A
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發明（設計）人: 徐靖源;劉曉萌
• 申請（專利權）人: 天津醫科大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 天津諾德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 12213
• 代理人: 欒志超

本發明公開一種吳茱萸堿?鉑(IV)配合物的制備方法及其在腫瘤治療中的應用，鉑(IV)配位中心軸向一側連接一分子吳茱萸堿，構成單取代四價鉑配合物；或鉑(IV)配位中心軸向一側連接一分子吳茱萸堿，另一側連接一分子吳茱萸堿或碳(氮)長鏈基團，構成雙取代四價鉑配合物。制得的化合物對多種腫瘤具有增效、廣譜的殺傷力，合成工藝簡單，成本低，大大提高了聯合用藥的療效，與傳統二價鉑及同類四價鉑藥物相比，具有療效好、副作用小等優勢；吳茱萸堿的引入發揮協同抗腫瘤藥效，同時降低了傳統鉑藥的嚴重毒副作用；當引入碳(氮)脂肪鏈后增加了藥物穩定性和攝取，能夠達到減毒和緩釋的效果。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，尤其是涉及一種吳茱萸堿-鉑(IV)配合物、制備方法及其在腫瘤藥物中的應用。

背景技術

癌癥是不可控的細胞增殖和擴散所引發的疾病的統稱，嚴重危害人類的生命健康，已經成為導致人類死亡的頭號殺手。世界衛生組織(WHO)更是把癌癥和漸凍人癥、類風濕、艾滋病、白血病一起列為世界五大疑難雜癥。根據WHO發布的《2021世界衛生統計報告》顯示，2021年全球新發癌癥約1929萬例，其中死亡病例高達995萬余例。目前，臨床上傳統的化療、放療和手術治療是癌癥治療的三大主要手段。然而，相對于只對局部腫瘤治療有效的放療和手術治療來說，化療作為一種全身性的治療手段，可以在給藥后到達絕大部分組織和器官，對于潛在的和已經發生轉移的中晚期癌癥都有較好的治療效果，成為目前最有效的癌癥治療手段之一。開發新型的高效低毒且具有腫瘤多重靶向的化療藥物是眾多科學家研究的焦點。

自20世紀40年代發現葉酸拮抗劑類和氮芥類抗腫瘤藥物以來，美國食品藥品管理局(FDA)已經批準了700余種化療藥物。根據來源和作用機制的差異，這些化療藥物可以分為細胞毒類藥物，激素類藥物，生物反應調節劑，單克隆抗體等。其中，經典的細胞毒類藥物順鉑因其強效和廣譜的抗腫瘤作用成為目前應用最廣泛的化療藥物之一。盡管在臨床應用中取得了極大的成功，嚴重的毒副作用(肝腎毒性、耳毒性、神經毒性、骨髓抑制作用)、固有和獲得性耐藥以及水溶性低等缺陷極大地限制了鉑類藥物的治療效果。因此，構建新型的鉑類藥物體系，以提高鉑藥的治療效果和改善病人的生活質量的研究迫在眉睫。

近年來，大量研究表明四價鉑Pt(IV)前藥是一類可改善二價鉑Pt(II)抗腫瘤藥物藥理性質的新型分子。相對于平面構型的Pt(II)配合物，Pt(IV)配合物的中心鉑離子的d⁶電子構型，使其形成了穩定的八面體配位構型。一方面，由于較高的穩定性，四價鉑配合物在血液中可以保持高氧化態，從而避免了與體內親核試劑的直接反應，減少了藥物的靶前失活損失，同時降低了毒副反應的發生幾率；另一方面，對Pt(IV)配合物新增的兩個軸向位置進行化學配體修飾可以為鉑藥提供附加的功能，克服單一使用順鉑治療時產生的耐藥性等問題，起到協同抑瘤、增強治療效果的作用。

中藥吳茱萸堿(Evodiamine,EVO)是從蕓香科植物吳茱萸中提取出的一種吲哚喹唑啉生物堿。吳茱萸始載于《神農本草經》，味苦、性溫熱，具有散寒止痛、降逆止吐、助陽止瀉的功效。吳茱萸堿作為吳茱萸的主要活性物質之一，其藥理作用被廣泛研究，對于心血管系統、內分泌系統、免疫系統等均具有較強的調節作用。最新研究表明，吳茱萸堿對多種實體瘤及血液系統腫瘤均有良好的抑制效果，其機制涉及阻滯細胞周期、促進細胞凋亡、促進自噬、抑制腫瘤的侵襲與轉移等。特別是，近年來有報道表明，吳茱萸堿與多種經典抗癌藥物(如順鉑、5-氟尿嘧啶)等聯合用藥均表現出比單藥更突出的抗癌效果。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供一種吳茱萸堿-鉑(IV)配合物、制備方法及其在腫瘤藥物中的應用。

本發明采用的技術方案是：一種吳茱萸堿-鉑(IV)配合物，四價鉑配位中心軸向至少一側連接有吳茱萸堿。

優選地，結構式如式1、式2或式3所示；

其中，為順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、庚鉑、奈達鉑、樂鉑或米鉑；優選為順鉑或奧沙利鉑；