[發明專利]一種人肝癌酪氨酸激酶抑制劑耐藥標志物及其應用

在審

• 申請號: 202210506532.7
• 申請日: 2022-05-10
• 公開（公告）號: CN115896280A
• 公開（公告）日: 2023-04-04
• 發明（設計）人: 何融泉;陳罡;楊紅;顏詩白;楊麗樺;馬劼;黃志廣;羅嘉嫄;黃思瑋;何飛燕;李律;林銳;梁麗娜;殷彬烔;王海全
• 申請（專利權）人: 廣西醫科大學第一附屬醫院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12N15/12;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 南寧智卓專利代理事務所(普通合伙) 45129
• 代理人: 譚月萍

本發明公開一種人肝癌酪氨酸激酶抑制劑耐藥標志物及其應用，屬于生物和分子診斷技術領域，該標志物為YKT6基因或其編碼基因，該標志物在肝癌或肝細胞癌中表達上調，提示YKT6基因作為檢測靶標應用在肝癌的臨床診斷。本發明通過研究YKT6基因在TKI抗肝癌抵抗中的表達以及其和臨床預后的關系，為肝癌制定治療方案和預后判斷提供新的標志物，以提高患者的臨床預后。

技術領域

本發明屬于生物和分子診斷技術領域，具體涉及一種人肝癌酪氨酸激酶抑制劑耐藥標志物及其應用。

背景技術

肝癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，而其中肝細胞癌又是原發性肝癌最常見的組織學類型，所占肝癌總病例數超過90％。

以多靶點小分子酪氨酸酶抑制劑(Tyrosine?kinase?inhibitors，?TKI)為基礎的聯合方案已成為抗肝癌一線治療的中堅力量。以索拉非尼、樂伐替尼及瑞戈非尼為代表的TKI藥物已是國內外肝癌治療指南推薦使用的證據等級最高的藥物。以索拉非尼為例，雖部分患者可臨床獲益，但6個月內發生耐藥進展，遠期生存獲益轉化效果依然較差。最新數據統計，肝癌治療的5年總生存(OS)率僅為12.1％，耐藥性的產生便是關鍵因素之一。而盡管對肝癌TKI耐藥的研究持續了十余年，仍未有經過驗證的預測耐藥或治療反應性檢測指標。

發明內容

本發明的目的是為了解決上述技術問題，提供一種人肝癌酪氨酸激酶抑制劑耐藥標志物及其應用，采用本發明標志物可為肝癌制定治療方案和預后判斷提供新的依據，以提高患者的臨床預后，提高肝癌精準治療發展。為實現本發明目的所使用的技術方案為：

一種人肝癌酪氨酸激酶抑制劑耐藥標志物，所述標志物為YKT6?基因或其編碼基因；所述YKT6基因的核苷酸序列如SEQ?ID?No.1所示。

本申請發明人通過整合RNA-seq及芯片數據計算發現YKT6基因在肝癌組織中明顯高表達；隨后分析了全球肝癌酪氨酸激酶抑制劑?(Tyrosine?kinase?inhibitors，TKI)耐藥mRNA表達數據發現，YKT6?亦在耐藥肝癌組織細胞中高表達；相同的方法分析單純接受TKI處理的樣本排除了TKI可直接使YKT6表達上調的可能性。再結合肝癌患者預后情況發現，高表達YKT6的病人往往具有更差的預后，而在接受了?TKI藥物索拉非尼治療的患者中亦有類似的情況。隨后我們通過?CRISPR?Screen技術，發現YKT6同樣被鑒定為一個TKI的耐藥基因。本發明通過研究YKT6基因在TKI抗肝癌抵抗中的表達以及其和臨床預后的關系，為肝癌制定治療方案和預后判斷提供新的標志物，以提高患者的臨床預后。

在本發明中，生物標志物YKT6(NCBI?ID:10652)，包括基因及其編碼基因及編碼的蛋白及其同源物，突變，和同等型，包括未加工的標志物、在細胞中進行加工的標志物及在天然發生變體的標志物。

優選地，本發明還提供一種人肝癌酪氨酸激酶抑制劑耐藥標志物的應用，包含YKT6基因或其編碼基因。

優選地，所述標志物用于預測肝癌或肝細胞癌耐藥性和/或復發率和/或生存期和/或肝癌治療。

優選地，所述標志物作為靶點在制備預測肝癌或肝細胞癌耐藥性和/或復發率和/或生存期的診斷試劑。

優選地，所述標志物作為靶點在制備用于肝癌治療或降低肝癌耐藥或延長生存期的藥物。

本發明還提供一種含有YKT6基因的試劑在制備肝癌TKI耐藥評估試劑或評估試劑盒或診斷設備中的應用。

另外的，本發明提供一種含有抑制YKT6基因表達的物質在制備治療肝癌藥物中的應用。

本發明還提供一種含有YKT6基因在開發克服肝癌TKI耐藥治療方案中的應用。

綜上所述，由于本發明采用了上述技術方案，本發明具有以下技術效果：