[發(fā)明專利]一種靶向降解Gli1蛋白的降解劑及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210503992.4
• 申請日: 2022-05-10
• 公開（公告）號: CN114957219A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫元軍;李向陽;龍亞秋
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D401/04;C07D403/06;C07K5/062;C07K1/113;C07C235/14;C07C231/12;A61K38/05;A61K31/4545;A61K31/454;A61K31/496;A61K31/16;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32257
• 代理人: 王玉仙

1.一種靶向降解Gli1蛋白的降解劑，其特征在于：所述靶向降解Gli1蛋白的降解劑包括Gli1降解劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、外消旋體、水合物或前體藥物；所述Gli1降解劑化合物由式(I)所示結(jié)構(gòu)與降解招募子通過共價連接得到，所述降解招募子為可招募泛素化的分子；

其中，R₁選自—OCH₃或—N(CH₃)₂。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向降解Gli1蛋白的降解劑，其特征在于，所述降解招募子選自CRBN配體、VHL配體、MDM2配體或疏水標(biāo)簽，所述CRBN配體、VHL配體、MDM2配體和疏水標(biāo)簽的結(jié)構(gòu)分別如式(II)-(V)所示：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向降解Gli1蛋白的降解劑，其特征在于：所述共價連接為以非線性鏈、脂肪族鏈、芳香鏈或雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)鏈作為連接臂進(jìn)行連接。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的靶向降解Gli1蛋白的降解劑，其特征在于，所述連接臂選自如下結(jié)構(gòu)中的一種：

其中，n為1-10的整數(shù)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向降解Gli1蛋白的降解劑，其特征在于，所述Gli1降解劑化合物選自如下結(jié)構(gòu)中的一種：

6.權(quán)利要求1-5任一項所述的靶向降解Gli1蛋白的降解劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1：化合物A與一端含有離去基團(tuán)另一端含有保護(hù)基的連接臂反應(yīng)后脫去保護(hù)基得到化合物B；

S2：化合物B通過酰胺縮合或親核取代與降解招募子反應(yīng)得到化合物C；

S3：化合物C與(3-(((芐氧基)羰基)氨基)丙基)(2-(二甲氨基)芐基)氨基甲酸叔丁酯或(3-氨基丙基)(4-甲氧基芐基)氨基甲酸叔丁酯通過還原胺化反應(yīng)脫去保護(hù)基，得到所述靶向降解Gli1蛋白的降解劑；其中，化合物A為4-羥基苯甲醛，化合物B選自如下結(jié)構(gòu)中的一種：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述離去基團(tuán)為鹵素或?qū)妆交酋；?/p>

8.一種抗腫瘤藥物，其特征在于：所述抗腫瘤藥物包括權(quán)利要求1-5任一項所述的靶向降解Gli1蛋白的降解劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗腫瘤藥物，其特征在于：所述腫瘤為實體腫瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

10.權(quán)利要求1-5任一項所述的靶向降解Gli1蛋白的降解劑在制備Hh/Gli1調(diào)節(jié)劑或抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。