[發(fā)明專利]一種Alvespimycin在制備用于抗腺病毒感染的藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210503364.6
• 申請日: 2022-05-09
• 公開（公告）號: CN115400120B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳建國;陳緒林;劉敏麗;萬品;楊戈
• 申請（專利權(quán)）人: 佛山病原微生物研究院
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61P31/14;A61P11/00;A61P1/00;A61P27/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種Alvespimycin在制備用于抗腺病毒感染的藥物中的用途，用于緩解和/或預(yù)防和/或治療腺病毒感染的藥物通過抑制腺病毒復(fù)制的活性起作用。腺病毒為各種型腺病毒，包括但不限于AdV3亞型、AdV5亞型。用于緩解和/或預(yù)防和/或治療腺病毒感染的藥物包括Alvespimycin和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明提供了一種小分子化合物Alvespimycin在制備治療腺病毒感染藥物中的應(yīng)用，為臨床上腺病毒的治療提供一種安全有效的小分子化合物。Alvespimycin在無毒性范圍內(nèi)能夠有效地抑制腺病毒的復(fù)制，可進(jìn)一步開發(fā)為治療腺病毒感染引發(fā)疾病的藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種Alvespimycin在制備用于抗腺病毒感染的藥物中的用途。

背景技術(shù)

目前，人腺病毒(Human?adenovirus,HAdV)屬于腺病毒科的哺乳動物腺病毒屬。腺病毒是一種無包膜有二十面體核衣殼的DNA病毒，病毒基因組的核心是線狀雙鏈DNA分子，約36kb，且其基因組是被高度濃縮包裝的，并被數(shù)百個類似組蛋白的蛋白VII和類似魚精蛋白的蛋白Mu(亦稱為蛋白X)組織成染色質(zhì)。腺病毒的衣殼有240個六鄰體蛋白(hexon)，且二十面體衣殼的12個頂端是五聚體蛋白(penton)和三聚體蛋白(fiber)構(gòu)成的復(fù)合物。12個fiber蛋白以?penton蛋白為基底由衣殼表面伸出，fiber頂端形成頭節(jié)區(qū)(knob)。penton蛋白和fiber蛋白的knob區(qū)可與細(xì)胞表面的病毒受體結(jié)合，在病毒感染細(xì)胞過程中起著非常重要的作用。較小的衣殼蛋白IIIa，VI，VIII和IX嵌入衣殼中，其中衣殼蛋白VI位于衣殼的內(nèi)表面，并通過衣殼蛋白V將衣殼連接到包含病毒基因組的核心。衣殼中還有少量衣殼蛋白IVa2參與基因組包裝和腺病毒蛋白酶?(AVP)形成。

腺病毒感染可以在任何季節(jié)發(fā)生，但往往冬季和早春是病毒感染的高峰季節(jié)。基于血清中和、血凝表位、基因組序列和功能，人腺病毒分為A，B，C，?D，E，F(xiàn)和G七個種，共57個血清型。我國流行的腺病毒類型主要有1型、3?型、4型、5型、7型、11型、14型、40型、41型、55型，其中以3型和5型腺病毒流行為主。研究發(fā)現(xiàn)各型腺病毒除hexon，fiber，penton基因外，基因組高度保守，并且極少發(fā)生種內(nèi)重組。因此有利于克服藥物對腺病毒型別特異性的限制，通常針對腺病毒進(jìn)入以后階段的抗病毒藥物都在腺病毒種內(nèi)具有廣譜抗腺病毒活性。

腺病毒感染有多種臨床癥狀和疾病表現(xiàn)，這在很大程度上取決于腺病毒的類型，宿主的免疫狀態(tài)和感染部位。腺病毒常見的感染部位包括呼吸道、角膜上皮和腸道。90％的病毒性結(jié)膜炎病例由腺病毒感染引起，通常和B、D或E型腺病毒感染有關(guān)，常以咽結(jié)膜炎或流行性角膜結(jié)膜炎(EKC)的形式出現(xiàn)于入伍的新兵中。B、D或E型腺病毒還常常引起急性呼吸道疾病和病毒性肺炎。呼吸道腺病毒感染的兩個更嚴(yán)重的后果是肺炎，這在兒童中可能是致命的。以及急性呼吸窘迫綜合征，在應(yīng)征入伍者中更常見。A，F(xiàn)和G型腺病毒與胃腸道感染有關(guān)。腺病毒感染是兒童胃腸炎的主要原因，僅次于諾如病毒和輪狀病毒。總體而言，腺病毒對所有人群易感，其中在感染的新生兒、兒童和免疫功能低下人群(造血干細(xì)胞和器官移植患者)中往往能造成更嚴(yán)重的疾病甚至死亡。

目前尚無批準(zhǔn)用于治療腺病毒感染的抗病毒藥物。被批準(zhǔn)用于治療其他病毒感染的某些DNA/RNA合成抑制抗病毒藥物(如西多福韋、更昔洛韋和利巴韋林)已通過拓展適應(yīng)癥作為試驗用藥用于臨床治療嚴(yán)重的腺病毒感染。然而，這些藥物大多療效有限且不良反應(yīng)嚴(yán)重。因此，有必要開發(fā)其它更安全和更有效的抗腺病毒藥物。

Alvespimycin(17-DMAG,NSC?707545,BMS?826476,KOS?1022)為治療乳腺癌、實體瘤和淋巴瘤的潛在新型治療劑，是一種新型且有效的HSP90抑制劑，可抑制多種人類腫瘤細(xì)胞系的增殖。Alvespimycin通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的相關(guān)致癌客戶蛋白降解，導(dǎo)致許多關(guān)鍵致癌途徑的阻斷，從而使腫瘤消退。然而，目前并未發(fā)現(xiàn)任何關(guān)于Alvespimycin治療腺病毒感染的相關(guān)報道。