[發(fā)明專利]一種載FTY720的血小板膜仿生納米氣泡、其制備方法及應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210501898.5
• 申請(qǐng)日: 2022-05-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115869285A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-03-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊芳;李明熹;顧寧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K47/46;A61K31/137;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 曹坤

本發(fā)明公開(kāi)了一種載FTY720的血小板膜仿生納米氣泡、其制備方法及應(yīng)用。屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明中，該血小板膜仿生納米氣泡由血小板膜、納米氣泡核心以及S1P受體免疫調(diào)節(jié)藥物FTY720構(gòu)成。該仿生納米氣泡具有良好的生物相容性和靶向性，在注射后可以快速、高效地粘附到心腦血管疾病的血管受損、血栓及炎癥等病灶部位，進(jìn)一步通過(guò)FTY720的可控釋放，有效誘導(dǎo)病灶內(nèi)的巨噬/小膠質(zhì)等免疫細(xì)胞向M2抗炎表型轉(zhuǎn)換，同時(shí)減少諸如T淋巴細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞的粘附，調(diào)控促炎/抗炎反應(yīng)的平衡，減少病灶面積，提高心腦血管疾病免疫調(diào)控治療效果，降低FTY720副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種載FTY720的血小板膜仿生納米氣泡的構(gòu)建及心腦血管疾病免疫調(diào)控治療應(yīng)用。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)中，心腦血管疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的首要原因；隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，居民不健康生活方式日益突出，心腦血管疾病對(duì)居民健康的影響愈加顯著。2018年，心血管病死亡占我國(guó)城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為46.66％，城市為43.81％，農(nóng)村地區(qū)高于城市地區(qū)，總體呈快速上升態(tài)勢(shì)，給居民和社會(huì)帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

諸如動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性腦卒中、急性心肌梗死等心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，由受損內(nèi)皮細(xì)胞、活化的血小板以及多種免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)揮了關(guān)鍵作用，也是心腦血管疾病治療的重要干預(yù)靶點(diǎn)。目前，開(kāi)展了多種針對(duì)心腦血管疾病炎癥反應(yīng)的治療研究，包括使用皮質(zhì)類固醇等非特異抗炎藥治療，補(bǔ)體級(jí)聯(lián)抑制治療，針對(duì)中性粒細(xì)胞CD11/CD18、內(nèi)皮細(xì)胞P-selectin、以及IL-1β、IL-6等炎癥細(xì)胞因子的靶向治療等，并在動(dòng)物水平的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊生長(zhǎng)抑制，缺血性腦卒中、急性心肌梗死再灌注損傷后的抗炎調(diào)控中取得了一定的成果。然而，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，上述抗炎治療策略并未取得理想的效果，因此，明確炎癥發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，以此選擇有效的治療藥物并靶向遞送，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)病灶內(nèi)炎性進(jìn)程的有效調(diào)控，是心腦血管疾病新型抗炎治療策略設(shè)計(jì)的關(guān)鍵問(wèn)題與難點(diǎn)。FTY720是治療多發(fā)性硬化癥和多器官移植的免疫調(diào)節(jié)藥物。也是唯一被FDA批準(zhǔn)可用于人類臨床的S1P受體激動(dòng)劑。在抗炎免疫調(diào)控方面，已有報(bào)道證明其在缺血性腦卒中、動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死細(xì)胞保護(hù)等心腦血管疾病治療中可以發(fā)揮有效，因此，F(xiàn)TY720是一種潛在心腦血管疾病抗炎免疫調(diào)控的臨床治療藥物。

如何實(shí)現(xiàn)高效的藥物遞送，同時(shí)避免副作用是新型藥物遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵。隨著納米技術(shù)和納米材料的發(fā)展，利用聚合物、磷脂等材料構(gòu)建的納米藥物遞送系統(tǒng)大大提高了藥物遞送效率，同時(shí)減少了副作用，具有良好的應(yīng)用前景。其中，納米氣泡具有良好的生物安全性與超聲成像增強(qiáng)功能，同時(shí)也可以實(shí)現(xiàn)藥物、治療性氣體的安全、靶向遞送與超聲場(chǎng)介導(dǎo)下的可控、跨屏障釋放，被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的診療中。近年來(lái)，基于生物自體細(xì)胞膜的仿生納米材料逐漸成為研究熱點(diǎn)。其關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)在于仿生納米材料保留了細(xì)胞膜的天然成分與功能。

由心腦血管疾病發(fā)病機(jī)制可知，血小板不止參與受損血管的識(shí)別與血栓形成，也是介導(dǎo)免疫細(xì)胞招募、粘附的重要參與者。因此，血小板是心腦血管疾病診療的最早期的重要靶點(diǎn)，利用血小板生物膜的天然靶向功能，構(gòu)建載FTY720的血小板膜仿生納米氣泡，可以為FTY720在心腦血管疾病病灶的靶向遞送、抗炎免疫調(diào)控提供安全、有效的解決方案。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)心腦血管疾病治療中存在的諸如藥物遞送效率低，免疫調(diào)控機(jī)制不明確以及治療干預(yù)效果欠佳等問(wèn)題，本發(fā)明利用與心腦血管病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的血小板膜為材料，設(shè)計(jì)構(gòu)建一種載FTY720的小板膜仿生納米氣泡；該載FTY720的血小板膜仿生納米氣泡具有納米尺寸，并保留了血小板膜的天然性質(zhì)，可以實(shí)現(xiàn)FTY720的靶向遞送，降低其副作用，提高心腦血管免疫調(diào)控治療效果。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：本發(fā)明所述的一種載FTY720的血小板膜仿生納米氣泡，

所述血小板膜的制備方法是：通過(guò)血小板膜提取方法分離血小板內(nèi)容物后，從而得到純化的血小板膜囊泡，即血小板膜；