[發明專利]早期胃癌預后差異基因與復發預測模型

在審

• 申請號: 202210495914.4
• 申請日: 2022-01-28
• 公開（公告）號: CN114934116A
• 公開（公告）日: 2022-08-23
• 發明（設計）人: 王強;吳晰;張晟瑜;張健輝;徐平;周雅軒;楊愛明
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院北京協和醫院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12N15/11
• 代理公司: 北京領科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11690
• 代理人: 張丹

本申請涉及早期胃癌復發預測模型的建立，通過利用GSE130823和GSE55696兩批基因芯片轉錄組數據共篩選出25個潛在的與早期胃癌復發相關的基因，并建立了以AREG、LOC100507520、MMD、CH3L1、FOS、CCL20、CXCR2、BATF3這8個基因為基礎的復發預測模型。本模型具有極佳的敏感性，即所有預測為未復發的患者均未復發，對于臨床的提示意義是可以據此調整這部分患者的復查隨診頻率。

技術領域

本申請涉及生物診斷領域，具體涉及早期胃癌(Early gastric cancer，EGC)預后的差異基因，并建立復發預測模型。

背景技術

胃癌是對人類身體健康造成重大影響的常見的腫瘤之一。許多研究表明，胃癌的進展遵循一個清晰的多階段逐級演變過程:由起始的炎癥與萎縮，進展至癌前病變(包括LGIN和HGIN)，再至早期胃癌，并進一步演變為進展期胃癌(Advanced gastric cancer，AGC)。早期胃癌是指伴或不伴淋巴結轉移、病變僅局限于胃粘膜層或粘膜下層的胃癌。由于早期胃癌患者整體生存期較長，臨床上另一個關注的預后指標為腫瘤的復發。EGC患者在接受ESD治療后5年復發率在3％-9％之間。復發風險的判斷與預測直接決定了不同患者后續的隨訪方案。因此一個高效準確的復發預測模型能夠有效指導臨床醫生構建個體化的患者隨訪方案，具有較強的臨床價值。

與EGC患者復發相關的風險因素主要包括腫瘤病變情況(如病變組織的大小、病理分型、腫瘤浸潤深度等)和內鏡及手術操作情況(如操作期間出血量、病變切除完整性等)。腫瘤病變大于20mm的患者更容易出現復發。與腫瘤組織分化程度高的患者相比，分化程度低的患者擁有更高的復發風險。手術或操作時間較短、術中出血情況較好、病變完整切除的患者有相對更低的復發概率。此外，高齡、合并幽門螺旋桿菌(Hp)的感染均為EGC患者出現異時性復發的獨立風險因素。關于早期胃癌復發的研究多為臨床病理因素方面的研究，基因層面研究較少，且缺乏精確的腫瘤復發預測模型。

據此，本研究利用EGC標本的全轉錄組數據，篩選出在腫瘤演變過程中(胃炎→LGIN→HGIN→EGC)呈現單調遞增或遞減的表達具有顯著差異變化的基因——即mcDEGs，并以復發為結局，通過聚類分析、基于多因素COX回歸構建的風險評分和決策樹分析三種方法構建三種腫瘤復發預測模型，并前瞻性收集患者樣本，檢測相應基因表達，驗證模型的預測效能，同時進一步探討模型在臨床隨訪和個體化治療中的應用價值。

發明內容

本研究首先從兩組基因芯片轉錄組數據(GSE130823和GSE55696)中篩選出在胃炎/對照組織→低級別上皮內瘤變(Low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)→高級別上皮內瘤變(High-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)→EGC中表達呈現單調變化的差異表達基因(Monotonically changing differentially expressed genes，mcDEGs)，并通過T檢驗和單因素COX回歸分析兩種方法篩選出潛在與腫瘤復發相關的mcDEGs。再以包含預后數據的外部數據集GSE62254中I/II期患者作為訓練集，篩選所得的mcDEGs作為訓練變量，預測的結局為腫瘤復發情況，構建出基于決策樹算法的復發預測模型。并進一步前瞻性收集16名HGIN或EGC患者作為驗證集(4名復發，12名未復發)，通過實時定量聚合酶鏈反應(Quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)檢測相應mcDEGs的表達量，作為測試集輸入模型中，檢驗模型的預測效能(敏感性、特異性等)。