[發(fā)明專(zhuān)利]中和冠狀病毒的多特異性抗體

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210489947.8
• 申請(qǐng)日: 2022-05-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114751988A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃競(jìng)荷;吳凡;王應(yīng)丹
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07K16/46
• 分類(lèi)號(hào): C07K16/46;C12N15/13;G01N33/569;A61K39/42;A61P31/14
• 代理公司: 上海遠(yuǎn)同律師事務(wù)所 31307
• 代理人: 胡潔

本發(fā)明涉及一種中和冠狀病毒的多特異性抗體或其抗原結(jié)合分子，及其同源二聚體，編碼該多特異性抗體或其抗原結(jié)合分子的核酸分子，包含該核酸分子的載體，包含該載體的宿主細(xì)胞，包含該多特異性抗體或其抗原結(jié)合分子的重組蛋白或免疫綴合物，以及它們?cè)谥苽渲委熁蝾A(yù)防冠狀病毒所導(dǎo)致的疾病的藥物方面的應(yīng)用，以及在檢測(cè)產(chǎn)品方面的應(yīng)用；本發(fā)明的中和冠狀病毒的多特異性抗體或其抗原結(jié)合分子對(duì)于冠狀病毒具有優(yōu)良的廣譜中和能力，特別是對(duì)于SARS?CoV?2病毒、以及包括Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron在內(nèi)的多種SARS?CoV?2突變株,均具有顯著的中和能力，未來(lái)有很好的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種中和冠狀病毒的多特異性抗體或其抗原結(jié)合分子，及其同源二聚體，編碼該多特異性抗體或其抗原結(jié)合分子的核酸分子，包含該核酸分子的載體，包含該載體的宿主細(xì)胞，包含該多特異性抗體或其抗原結(jié)合分子的重組蛋白或免疫綴合物，以及它們?cè)谥苽渲委熁蝾A(yù)防冠狀病毒所導(dǎo)致的疾病的藥物方面的應(yīng)用，以及在檢測(cè)產(chǎn)品方面的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情給人類(lèi)健康和全球公共衛(wèi)生安全帶來(lái)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

SARS-CoV-2屬于冠狀病毒科，與2003年暴發(fā)的SARS冠狀病毒同屬β屬冠狀病毒，氨基酸同源性高達(dá)77.2％。SARS-CoV-2病毒的主要包膜蛋白是刺突蛋白(也稱(chēng)Spike蛋白，簡(jiǎn)稱(chēng)S蛋白)。刺突蛋白在病毒感染過(guò)程中被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶水解成S1和S2兩部分，其中，S2是跨膜蛋白，S1具有識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(ACE-2)的受體結(jié)合區(qū)(Receptor Binding Domain，簡(jiǎn)稱(chēng)RBD)。S1和S2構(gòu)成的刺突蛋白是SARS-CoV-2病毒特異性識(shí)別、結(jié)合靶細(xì)胞受體，并介導(dǎo)病毒感染的病毒蛋白，因此也是中和抗體的識(shí)別靶點(diǎn)。

到目前為止，對(duì)COVID-19的臨床治療多以對(duì)癥支持治療為主，新冠肺炎的臨床癥狀的復(fù)雜性給醫(yī)生帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)，研發(fā)可治療新冠肺炎的特效藥也已成為當(dāng)前藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)及前沿。

國(guó)內(nèi)外許多研究報(bào)道了從新冠患者體內(nèi)分離的中和抗體，這些中和抗體主要靶向SARS-CoV-2刺突蛋白上的RBD區(qū)域或NTD(N-terminal domain) 區(qū)域，阻礙病毒進(jìn)入細(xì)胞而達(dá)到保護(hù)效果。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)中，許多抗體也被證實(shí)具有一定預(yù)防和治療新冠病毒感染的作用，部分SARS-CoV-2 中和抗體已獲得FDA批準(zhǔn)用于COVID-19的臨床治療。例如，再生元公司的 REGN-COV(casirivimab和imdevimab)組合抗體治療COVID-19可以將住院和死亡的人數(shù)降低100％。

然而，SARS-CoV-2屬于RNA病毒，在傳播流行過(guò)程中病毒的基因組序列容易產(chǎn)生突變；例如，近期在全球各地出現(xiàn)的Alpha英國(guó)突變株B.1.1.7， Beta突變株B.1.351，Gamma巴西突變株P(guān).1等等；特別是，最近還出現(xiàn)了傳染性更強(qiáng)的流行毒株，Delta突變株B.1.617.2和Omicron(奧密克戎) 突變株B.1.1.529。據(jù)報(bào)道，奧密克戎突變株的刺突蛋白(S蛋白)上有多達(dá)32處變異，并且其中多處變異導(dǎo)致其對(duì)目前各國(guó)使用的新冠疫苗有更強(qiáng)的抗藥性，臨床上治療新冠的抗體也基本都失效。

因此，開(kāi)發(fā)能夠廣譜中和多種新冠病毒突變株的抗體，尤其是能夠中和新出現(xiàn)的新冠病毒突變株的抗體，對(duì)于本領(lǐng)域的研究學(xué)者來(lái)說(shuō)是非常緊迫的研究課題。

為了提高中和抗體對(duì)新冠病毒的中和廣度和中和能力，研究人員們對(duì)已有的新冠中和抗體進(jìn)行基因工程改造，希望構(gòu)建能夠靶向病毒的多個(gè)表位 (有效抑制逃逸現(xiàn)象)，廣譜性和中和活性都更好的抗體。多/雙特異性抗體就是一個(gè)有前景的研究方向。