[發明專利]二甲雙胍在制備治療睪丸功能衰退藥物中的應用

在審

• 申請號: 202210488889.7
• 申請日: 2022-05-06
• 公開（公告）號: CN114652707A
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發明（設計）人: 馬會明;陳冬梅;王靜;何瑞;孫苗;田瑞瑩;馬文欣;劉暢
• 申請（專利權）人: 寧夏醫科大學
• 主分類號: A61K31/155
• 分類號: A61K31/155;A61P15/08
• 代理公司: 北京弘權知識產權代理有限公司 11363
• 代理人: 逯長明;許偉群

本申請公開了一種二甲雙胍的新應用，即二甲雙胍在制備治療睪丸功能衰退藥物中的應用。公開了二甲雙胍可以通過激活自噬和/或上調睪酮合成相關酶的表達，預防或改善睪丸功能減退。試驗從大鼠睪丸重量、睪丸指數的變化水平、大鼠血清激素水平、大鼠睪丸形態的變化、睪丸自噬相關蛋白和睪酮合成相關蛋白的表達情況幾個方面，證明了二甲雙胍可以通過調節自噬和/或上調睪酮合成相關酶的表達，預防或改善睪丸功能減退。

技術領域

本申請涉及二甲雙胍用途技術領域，尤其涉及二甲雙胍在制備治療睪丸功能衰退藥物中的應用。

背景技術

二甲雙胍(Metformin，Met)是一種經典的降血糖處方藥，是用于治療2型糖尿病的一線藥物，特別是針對超重的患者；二甲雙胍在低糖環境中還會起到抗腫瘤作用。自噬(Autophagy)是一個涉及到細胞自身結構通過溶酶體機制而被分解的過程，該過程受到緊密的調控，能夠幫助細胞產物在合成、降解以及接下來的循環中保持一個平衡狀態。細胞接受自噬誘導信號后，在胞漿的某處形成一個扁平的類似“脂質體”樣的膜結構，稱為Phagophore。隨著Phagophore不斷延伸，將胞漿中的細胞器等成分，全部包裹住成為密閉的結構，稱為“自噬體(autophagosome)”。自噬體形成后，可與溶酶體融合，自噬體中的內容物隨即被降解，產物(氨基酸、脂肪酸等)被輸送到胞漿中，供細胞重新利用，而殘渣或被排出細胞外或滯留在胞漿中。

有研究表明，飲食中添加Met可延長線蟲及小鼠的壽命，從而延緩衰老。這可能與氧化應激、線粒體功能、自噬關系密切。因為Met可以通過激活Parkin介導的線粒體自噬，使機體清除受損線粒體的能力提高，從而維持線粒體的正常功能，調控線粒體自噬相關蛋白激活線粒體自噬。而伴隨著衰老的發生，機體清除能力隨之下降，內環境穩態失調，自噬的活性隨著年齡增長出現依賴性的下降，PINK1/Parkin通路介導的線粒體自噬也有可能下降。因為PINK1/Parkin信號通路的存在，二甲雙胍有可能可以通過激活自噬，預防或者改善衰老，但目前還沒有相關報道。

基于此，在因為衰老導致的自噬活性降低的情況中，是否可以應用二甲雙胍激活自噬，預防或者改善睪丸功能衰退的情況，是值得研究的問題。

發明內容

本申請提供了一種二甲雙胍在制備預防或者改善睪丸功能衰退藥物中的應用。

睪丸作為男性生殖系統最重要的器官之一，有產生精子和合成分泌雄激素的功能。伴隨著機體老化，下丘腦-垂體-性腺軸的紊亂，男性性腺功能減退，導致睪丸產生精子和性類固醇激素的能力下降，隨著年齡增長，會出現睪丸老化，雄激素下降等臨床表現。

二甲雙胍是一種經典的降血糖處方藥，同時也作為一種老年保護因子被廣泛研究。有研究表明，飲食中添加Met可延長線蟲及小鼠的壽命，從而延緩衰老。這可能與炎癥、氧化應激、線粒體功能、自噬關系密切。Met能平衡自噬水平和增強線粒體功能，Met能夠減輕小鼠間質細胞損傷，提高大鼠生精功能，但不能確定Met是否會減輕與年齡相關的睪丸組織功能減退及其線粒體功能降低。

可選的，所述治療睪丸功能衰退藥物是通過激活自噬，來預防或者改善睪丸功能衰退的藥物，和通過上調睪酮合成相關酶的表達，促進亞急性衰老大鼠睪酮合成來治療睪丸功能衰退的藥物。

可選的，所述自噬的相關因子包括：PINK1、Parkin、Beclin-1或LC3。