[發明專利]KDM6A抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑聯合在制備抗腫瘤的藥物中的用途

在審

• 申請號: 202210481693.5
• 申請日: 2022-05-05
• 公開（公告）號: CN114796503A
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 孟凡征;鄭晨陽;宋瑞鵬;王繼洲;尹大龍;劉連新
• 申請（專利權）人: 安徽省立醫院（中國科學技術大學附屬第一醫院）
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/55;A61P35/00;A61K31/44;A61K31/47
• 代理公司: 合肥天明專利事務所(普通合伙) 34115
• 代理人: 張夢媚

本發明公開了一種KDM6A抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑聯合在制備抗腫瘤的藥物中的用途，并公開了一種抗腫瘤的聯用藥物組合物，該聯用藥物組合物由KDM6A抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑組成，通過聯用顯著抑制腫瘤的發生、增殖或生長，促進腫瘤細胞的鐵死亡，且無明顯不良反應。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及KDM6A抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑聯合在制備抗腫瘤的藥物中的用途。

背景技術

肝癌是中國發病率排第4位、死亡率排2位的惡性腫瘤，肝癌的整體中位生存期為2年左右，患者五年生存率只有10％。肝癌的治療難度高，一方面來源于致病因素復雜且多為多病因混合致病，導致發病機制錯綜復雜；另一方面是因肝臟自身發病隱匿的特點和患者個體間異質性，往往發現時大多已喪失了根治性手術機會，選擇接受以非手術局部治療和系統治療為主的治療。總體而言，肝癌惡性程度高，術后發率較高，多數病人術后生存不理想。

目前肝癌靶向治療主要采用抑制血管生長的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其中包括索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼及多納非尼等。其中，索拉非尼是自美國食品藥品監督管理局(FDA)批準后近15年間唯一被證實可延長肝癌患者總生存時間的靶向藥物，隨后上市的靶向藥物如侖伐替尼、瑞戈非尼等也并沒有帶來顯著的生存期改善獲益。多納非尼是在索拉非尼分子結構上進行調整后形成的一種多激酶抑制劑，類似于索拉非尼的一種新型化合物，但在藥效學性能和藥代動力學方面均有所提升和優化。多納非尼是12年來晚期肝癌治療領域第一個在大型III期臨床試驗中生存期優于索拉非尼的分子靶向藥物；ZGDH3研究顯示，與索拉非尼相比，多納非尼可改善晚期肝癌患者的生存期(延長2月余)，而且安全性及耐受性好。索拉非尼組≥3級藥物不良事件的發生率可達50％，而多納非尼組為38％，嚴重影響肝癌病人的生活質量。雖然目前單用酪氨酸激酶抑制劑(包括索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼及多納非尼等)可一定程度上延長晚期肝癌患者的生存期，但療效仍有限。

已有大量研究證實聯合方案優于單方案療效，可顯著增加肝癌患者的臨床獲益，靶向治療聯合免疫治療用于晚期或不可切除肝癌的治療可獲得30％左右的客觀緩解率，病人中位生存期也提高到20個月左右。比如阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(”A+T”組合)是抗血管生成藥物聯合程序性死亡配體1(PDL1)治療肝癌的組合典范，是第一個超越索拉非尼療效的聯合方案，目前已被FDA批準用于晚期肝癌一線治療。可見，因此，亟需探索能增強肝癌靶向藥物治療療效同時減輕不良反應的方案，進而提高肝癌患者的生存期。

目前已有研究團隊通過CRISPR篩選，發現皮生長因子受體(EGFR)的抑制在肝癌中與侖伐替尼是合成致死的；體外細胞實驗和動物模型實驗均表明，EGFR抑制劑和侖伐替尼聯合用藥，表現出有效的抗腫瘤作用。更重要的是，臨床試驗中，EGFR抑制劑和侖伐替尼聯合用藥，讓原本對侖伐替尼無反應的晚期肝細胞癌患者產生了有意義的臨床反應。另外，研究表明磷酸絲氨酰tRNA激酶(PSTK)，一種必不可少的RNA依賴性激酶，是肝癌細胞對靶向治療產生抗性的關鍵介質。PSTK能夠通過維持谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)活性和促進谷胱甘肽(GSH)代謝和葉酸生物合成來防止鐵死亡誘導。因此，靶向PSTK可能代表一種通過誘導鐵死亡來克服HCC化療耐藥性的可行方法。

雖然目前已有多種聯合方案用于肝癌的治療，但目前可利用的治療方案對于絕大多數晚期肝癌患者仍不適用，反應率較低，而且副作用相對較大，嚴重影響人類生命健康。因此，亟需探索能增強肝癌靶向藥物治療療效同時減輕不良反應的方案，進而提高肝癌患者的生存期。

發明內容

有鑒于此，本發明有必要提供一種KDM6A抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑聯合在制備抗腫瘤的藥物中的用途，從而顯著抑制腫瘤的發生、增殖或生長，顯著促進肝癌細胞的鐵死亡，且無明顯不良反應。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

本發明提供了一種KDM6A抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑聯合在制備抗腫瘤的藥物中的用途。

進一步方案，所述KDM6A抑制劑為GSK-J4。