[發明專利]一種可視化熒光抗腫瘤藥物及其在抗腫瘤領域的應用

有效

• 申請號: 202210481316.1
• 申請日: 2022-05-05
• 公開（公告）號: CN114940685B
• 公開（公告）日: 2023-10-20
• 發明（設計）人: 陳啟鑫;陳慧敏;方桂遷;邵新田;孟彩彩;王延風
• 申請（專利權）人: 山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C09K11/06;A61K31/69;A61P35/00;G01N21/64
• 代理公司: 廣東科信啟帆知識產權代理事務所(普通合伙) 44710
• 代理人: 李波

本發明涉及抗腫瘤藥物，屬于生物醫藥領域。一種可視化熒光抗腫瘤藥物，結構式包括香豆素母核、硼酸基團，香豆素母核與硼酸基團之間通過大共軛橋結構連接。該具有熒光的雙靶向藥物CHB，它位于線粒體內與ATP/ADP反應，導致ATP消耗、線粒體呼吸鏈損傷、線粒體嵴斷裂和正常形態破壞，不能提供足夠的ATP支持細胞的正常活動和功能。體外實驗結果表明，CHB具有較強的熒光成像能力、良好的雙靶向能力和較高的能量代謝抑制能力。借助成像效果，CHB可以追蹤線粒體從作用靶點到線粒體嵴再到線粒體功能的整個作用過程，表明具有雙靶點的CHB具有更優異的抗腫瘤功效。

技術領域

本發明涉及疾病治療的藥物，尤其涉及一種可視化熒光抗腫瘤藥物及其在抗腫瘤領域的應用。

背景技術

一系列針對線粒體能量代謝的藥物在臨床上被廣泛用于延緩患者的生存期。為了干擾腫瘤線粒體能量代謝，已先后開發出多種上市和潛在的藥物，如，靶向ATP合成酶的貝達奎林；針對CDK2表達，己糖激酶抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖(2-DG)；干擾氧化磷酸化(OXPHOS)，二甲雙胍三氧化二砷；以及針對三羧酸(TCA)循環的AG-221和CPL-613。盡管這些干擾線粒體能量生成和供能通路的藥物在細胞水平上顯示出良好的抗腫瘤作用，但在臨床上它們總是伴隨著副作用。

對于細胞層面的生理數據與臨床有效性統計數據的差異性，主要歸因于傳統藥物研究工具，如共焦顯微鏡等只能在細胞/組織層面提供藥物的活性檢測。然而，基于能量代謝的抗腫瘤藥物的靶點是細胞內的關鍵細胞器線粒體。因此，從細胞器水平闡明藥物作用機制可以更好地支持藥物的臨床療效，從而為腫瘤生存權的延遲提供了新的途徑。

近年來，利用可見熒光成像追蹤藥物的細胞內活性已被證明是研究有無特定靶點藥物機制的可靠方法。在用于細胞成像的各種顯微鏡中，最近開發的超分辨率熒光顯微鏡技術更是突破了光學衍射極限，為研究藥物在活細胞亞細胞水平上的作用機制提供了新的手段。例如，超分辨率熒光成像揭示了金屬鉑絡合物在細胞器中的新運輸途徑，右旋糖酐在線粒體和溶酶體細胞器中隨時間變化的分布。這些發現表明，專注于組織和細胞水平的傳統藥物研究方法無法在納米尺度上揭示藥物在細胞內靶點上的特定活性，只有在細胞器中進行藥物行為研究時，可能更準確的反應藥物在臨床上的有效性。

盡管可視化抗腫瘤藥物有助于發現藥物治療的關鍵調控機制，但傳統的可視化體系依賴于外源性熒光基團，這種基于非藥理學層面的分子結構改造，不可避免地對原始藥物的療效和生物活性造成不利的影響。

因此，克服以能量代謝為靶點的藥物如何在細胞器水平上發揮抗腫瘤作用的可視化問題，是實現該類藥物研發的關鍵手段。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種可視化熒光抗腫瘤藥物及其在抗腫瘤領域的應用，解決抗腫瘤藥物在細胞器層面無法可視化檢測、評估臨床藥效的問題。

技術方案

一種可視化熒光抗腫瘤藥物，結構式包括香豆素母核、硼酸基團，香豆素母核與硼酸基團之間通過大共軛橋結構連接。

進一步，所述大共軛橋結構為：

其中，R₁為香豆素母核，R₂為硼酸基團。

進一步，所述香豆素母核R₁為：

進一步，所述可視化熒光抗腫瘤藥物，結構式為：

一種所述可視化熒光抗腫瘤藥物的應用，用于制備抗腫瘤藥物；

一種所述可視化熒光抗腫瘤藥物的應用，用于制備抗腫瘤藥物，該抗腫瘤藥物可在細胞器層面與評估抗腫瘤效果。