[發(fā)明專利]一種梯度緩釋型載藥微球及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210477979.6
• 申請(qǐng)日: 2022-05-05
• 公開（公告）號(hào): CN114712329B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖云超;楊雅茹;李義;姜旸;杜艷秋;唐柏林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 嘉興學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K9/52
• 分類號(hào): A61K9/52;A61K31/737;A61K47/02;A61K47/34;A61K47/36;A61P19/02;A61P19/08;A61P29/00;A61K31/196
• 代理公司: 浙江千克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33246
• 代理人: 冷紅梅

本發(fā)明涉及一種梯度緩釋型載藥微球及其制備方法，包括：(1)將促軟骨修復(fù)藥物硫酸軟骨素CS加入到納米羥基磷灰石n?HA的水溶液中，磁力攪拌、離心、凍干后得到CS?n?HA；(2)將得到的CS?n?HA和抗炎鎮(zhèn)痛藥物雙氯芬酸鈉DS加入到PLGA溶液中，充分?jǐn)嚢韬蟮玫紺S?n?HA/DS/PLGA混合溶液，之后進(jìn)行靜電噴射，產(chǎn)物接收在海藻酸鈉水溶液中，離心、冷凍干燥后得到梯度緩釋型載藥微球。本發(fā)明的梯度緩釋型載藥微球中的抗炎鎮(zhèn)痛藥物DS首先釋放，減緩損傷初期關(guān)節(jié)腫脹和疼痛癥狀，避免炎癥和積水等的發(fā)生；隨后促軟骨修復(fù)藥物CS逐步釋放，持續(xù)促進(jìn)損傷軟骨修復(fù)再生，實(shí)現(xiàn)抗炎和促軟骨修復(fù)一體化治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物載體領(lǐng)域，具體涉及一種梯度緩釋型載藥微球及其制備方法。

背景技術(shù)

外傷或疾病導(dǎo)致的軟骨損傷在臨床上較為常見，由于軟骨無血管且軟骨細(xì)胞遷徙能力差，致使軟骨很難自我修復(fù)。此外，軟骨損傷通常伴隨著無菌性炎癥的發(fā)生，引發(fā)疼痛、積水進(jìn)而發(fā)展成為慢性關(guān)節(jié)炎，故軟骨修復(fù)的另外一個(gè)關(guān)鍵就是抗炎，只有局部炎癥被有效抑制，損傷軟骨才有可能逐步修復(fù)再生。

因此，需要開發(fā)一種梯度緩釋型新型載藥體系，該載藥體系可梯度緩釋藥物，在植入軟骨缺損區(qū)域后，首先釋放抗炎藥物發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，減緩損傷初期關(guān)節(jié)腫脹和疼痛癥狀，避免炎癥和積水等的發(fā)生；隨后穩(wěn)定緩釋促軟骨修復(fù)藥物，持續(xù)促進(jìn)損傷軟骨修復(fù)再生，從而實(shí)現(xiàn)抗炎和促軟骨修復(fù)一體化治療。

目前，臨床上用于軟骨修復(fù)的藥物主要有氨基葡萄糖膠囊、硫酸軟骨素、雙氯芬酸片、透明質(zhì)酸等。其中，硫酸軟骨素(CS)是一種硫酸化糖胺聚糖類天然多糖，具有促進(jìn)軟骨生長、調(diào)控生長因子、加快傷口愈合等多種生物功能，被稱為“關(guān)節(jié)軟黃金”。雙氯芬酸鈉(DS)是一種非甾體抗炎藥，通過抑制環(huán)氧化酶阻斷前列腺素的合成，從而產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用，其具有用量小、藥效強(qiáng)、不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)，常用于骨科各類急慢性疼痛和炎癥的治療。

聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)一種可完全生物降解的聚酯共聚物，其具有良好的生物相容性，已被用于臨床藥物輸送系統(tǒng)。利用靜電紡絲技術(shù)可以容易地把藥物包封在PLGA纖維基體內(nèi)部，得到具有藥物緩釋性能的載藥PLGA納米纖維。但傳統(tǒng)靜電紡納米纖維通常以纖維膜的形式用作敷料或者組織工程支架，這極大地限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

現(xiàn)有技術(shù)中，例如申請(qǐng)?zhí)枮?01910509664.3、申請(qǐng)?zhí)枮?01710121150.1的專利文獻(xiàn)均公開了均質(zhì)處理技術(shù)可以將靜電紡納米纖維膜加工成短纖維，從而實(shí)現(xiàn)靜電紡纖維可注射化。但是，均質(zhì)處理之后需要離心篩選等步驟，工藝流程長、效率低，且藥物和材料損耗大、產(chǎn)率低，得到的短纖維材料也存在長短不一，混有纖維碎片和長纖維纏結(jié)，注射容易造成栓塞等風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

基于現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足之處，本發(fā)明的目的是提供一種梯度緩釋型載藥微球及其制備方法，制得的梯度緩釋型載藥微球可分層次釋放抗炎藥物DS和促軟骨修復(fù)藥物CS。

為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種梯度緩釋型載藥微球的制備方法，包括以下步驟：

(1)將促軟骨修復(fù)藥物硫酸軟骨素CS加入到納米羥基磷灰石n-HA的水溶液中，磁力攪拌、離心、凍干后得到CS-n-HA；

(2)將得到的CS-n-HA和抗炎鎮(zhèn)痛藥物雙氯芬酸鈉DS加入到PLGA溶液中，充分?jǐn)嚢韬蟮玫紺S-n-HA/DS/PLGA混合溶液，之后進(jìn)行靜電噴射，產(chǎn)物接收在海藻酸鈉水溶液中，離心、冷凍干燥后得到梯度緩釋型載藥微球。

作為優(yōu)選方案，所述步驟(1)中，硫酸軟骨素CS和納米羥基磷灰石n-HA的質(zhì)量比為1：(1～3)。

作為優(yōu)選方案，所述步驟(1)中，磁力攪拌的時(shí)間為12～36h。

作為優(yōu)選方案，所述步驟(1)中，納米羥基磷灰石n-HA的水溶液的濃度為10～30mg/mL。