[發明專利]一種惡拉戈利中間體1、中間體2的制備方法及應用

在審

• 申請號: 202210475254.3
• 申請日: 2022-04-29
• 公開（公告）號: CN114685379A
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 陳金萍;趙軍旭;何清超;王穎
• 申請（專利權）人: 河北智恒醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54
• 代理公司: 河北國維致遠知識產權代理有限公司 13137
• 代理人: 任青

1.一種惡拉戈利中間體1的制備方法，其特征在于，具體包括以下操作：將惡拉戈利中間體1粗品在溶劑中加熱溶解，降溫至室溫或加入水并混合均勻，然后加入晶種，降溫結晶，得精制的惡拉戈利中間體1，所述溶劑包括乙腈、丙酮、DMF、四氫呋喃、低級醇和水的至少一種，所述低級醇包括甲醇、乙醇和異丙醇中的至少一種。

2.根據權利要求1所述惡拉戈利中間體1的制備方法，其特征在于，加熱溶解后加入水并混合均勻。

3.根據權利要求2所述惡拉戈利中間體1的制備方法，其特征在于，所述溶劑與加熱溶解后加入的水的體積比為0.25～60:1。

4.根據權利要求1所述惡拉戈利中間體1的制備方法，其特征在于，所述加熱溶解的溫度為50～85℃，降溫結晶的溫度為降溫至5～15℃。

5.根據權利要求1～4任一項所述惡拉戈利中間體1的制備方法，其特征在于，所述中間體1粗品的制備方法為：

將中間體6和D-Boc-苯甘氨醇甲磺酸酯溶于有機溶劑中，加入碳酸鉀加熱反應，反應完成后將所得的反應液濃縮至原體積的1/10～1，倒入1～10倍體積的水中，或者將1～10體積水倒入反應液中，實施上述操作后反應液中有大量固體析出，過濾得中間體1粗品。

6.一種惡拉戈利中間體2的制備方法，其特征在于，將利用權利要求1～5任一項所述惡拉戈利中間體1的制備方法制得的惡拉戈利中間體1置于酸性反應液反應，得中間體2。

7.根據權利要求6所述惡拉戈利中間體2的制備方法，其特征在于，所述酸性反應液包括含有三氟乙酸、濃鹽酸、氯化氫氣體或甲磺酸的有機溶液，所述有機溶液的溶劑包括三氯甲烷、二氧六環、甲醇和乙醇中的至少一種。

8.根據權利要求7所述惡拉戈利中間體2的制備方法，其特征在于，所述加熱反應的溫度≥35℃。

9.根據權利要求6～8任一項所述惡拉戈利中間體2的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括后處理操作：將完成所述反應的反應液濃縮，加入乙酸異丙酯和水，降溫至-5～5℃，調節pH至8～9，分層后將有機相以水洗滌，干燥，得中間體2。

10.權利要求1～5任一項所述惡拉戈利中間體1的制備方法或權利要求6～9任一項所述惡拉戈利中間體2的制備方法在制備惡拉戈利中的應用。