[發(fā)明專利]噻唑烷二酮橋聯(lián)的甲硝唑黃連素類化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210473799.0
• 申請(qǐng)日: 2022-04-29
• 公開（公告）號(hào): CN114702486B
• 公開（公告）日: 2023-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周成合;李珍珍;余銘羽;孫航
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D455/03
• 分類號(hào): C07D455/03;A61K31/4375;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 北京同恒源知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11275
• 代理人: 楊柳岸

本發(fā)明涉及噻唑烷二酮橋聯(lián)的甲硝唑黃連素類化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。噻唑烷二酮橋聯(lián)的甲硝唑黃連素類化合物如通式I所示，該類化合物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌都有一定抑制活性，可以用于制備抗細(xì)菌藥物，從而為臨床抗微生物治療提供更多高效、安全的候選藥物，有助于解決日趨嚴(yán)重的耐藥性、頑固的致病性微生物以及新出現(xiàn)的有害微生物等臨床治療問(wèn)題。其制備原料簡(jiǎn)單，廉價(jià)易得，合成路線短，對(duì)抗感染方面的應(yīng)用具有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及噻唑烷二酮橋聯(lián)的甲硝唑黃連素類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

黃連素獨(dú)特的季胺類異喹啉生物堿結(jié)構(gòu)使其在中國(guó)2000多年使用過(guò)程中產(chǎn)生相對(duì)少的耐藥性。然而其抗菌譜相對(duì)較窄、水溶性小、生物利用度低，大大限制了其臨床應(yīng)用。四氫黃連素作為黃連素的一類還原衍生物，結(jié)構(gòu)上具有一定的柔韌性，展現(xiàn)出優(yōu)秀的抗菌活性。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)引入多種具有藥用價(jià)值的結(jié)構(gòu)片段，特別是唑類化合物對(duì)四氫黃連骨架進(jìn)行化學(xué)修飾，產(chǎn)生了大量具有良好抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)特征的新型黃連素類抗菌劑。這表明開發(fā)唑類黃連素類化合物為解決日趨嚴(yán)重的耐藥臨床治療提供新候選藥物分子具有重要意義。

噻唑烷基二酮是五元噻唑衍生的一種，存在于許多生物活性化合物中有益的結(jié)構(gòu)片段。具有接受電子基團(tuán)(C＝O)和供電子基團(tuán)(NH和-S-)的噻唑烷二酮片段可以通過(guò)π-π堆積、氫鍵、疏水效應(yīng)和范德華力等弱鍵與DNA、酶和受體相互作用。因此，噻唑烷二酮基團(tuán)的引入有利于增加與生物分子的多靶標(biāo)結(jié)合，并改善目標(biāo)分子的水溶性。許多噻唑烷二酮藥物已經(jīng)被應(yīng)用于臨床，如抗糖尿病的藥物吡格列酮及其類似物和一期臨床PI3K抑制劑GSK1059615.18臨床。噻唑烷二酮藥物的成功發(fā)展一直激勵(lì)進(jìn)一步開發(fā)基于噻唑烷二酮片段的有效生物活性分子。

甲硝唑作為一種硝基咪唑與羥乙基簡(jiǎn)單雜合的產(chǎn)物，被臨床廣泛應(yīng)用于治療厭氧菌感染性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，甲硝唑中的硝基在微生物中還原形成的活性中間體可與DNA共價(jià)結(jié)合，引發(fā)不良反應(yīng)，因此對(duì)硝基的物理保護(hù)對(duì)于改善的代謝和理化性能是必要的。文獻(xiàn)報(bào)道，用黃連素、香豆素、喹諾酮、萘酰亞胺等較大的結(jié)構(gòu)片段修飾甲硝唑，可以穩(wěn)定硝基基團(tuán)，加強(qiáng)與還原酶的相互作用，促進(jìn)代謝。此外，甲硝唑的引入可以改善其溶解度和生物利用度，已被認(rèn)為是將天然產(chǎn)物改造為臨床抗菌藥物的重要策略。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供噻唑烷二酮橋聯(lián)的甲硝唑黃連素類化合物及其可藥用鹽；本發(fā)明的目的之二在于提供噻唑烷二酮橋聯(lián)的甲硝唑黃連素類化合物及其可藥用鹽的制備方法；本發(fā)明的目的之三在于提供所述的噻唑烷二酮橋聯(lián)的甲硝唑黃連素類化合物及其可藥用鹽在制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明的目的之四在于提供含所述的噻唑烷二酮橋聯(lián)的甲硝唑黃連素類化合物及其可藥用鹽的制劑。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

1、噻唑烷二酮橋聯(lián)的甲硝唑黃連素類化合物及其可藥用鹽，結(jié)構(gòu)如通式I所示：

式中，

R為氫、烷基、烯基、炔基、羧基、氰基、羥基、雜環(huán)基、酯基、?；蚍蓟?/p>

n為0-18的整數(shù)。

優(yōu)選地，

R為氫、烷基、氰基、羥基、嗎啉基、酯基、酰胺基或芳基；

n為0、1、2、3、5或7。

優(yōu)選地，為下述化合物中的任一種：

優(yōu)選地，所述可藥用鹽為鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、三氟乙酸鹽或醋酸鹽。