[發(fā)明專利]HIF-1α抑制劑在雄激素性脫發(fā)治療中的應用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210465853.7
• 申請日: 2022-04-29
• 公開（公告）號: CN115089711A
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發(fā)明（設計）人: 王大鵬
• 申請（專利權）人: 蘇州翊鵬醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/245;A61K31/565;A61P17/14;C12Q1/6883;G01N33/68
• 代理公司: 鎮(zhèn)江至睿專利代理事務所(普通合伙) 32529
• 代理人: 劉靜

本發(fā)明公開了HIF?1α抑制劑在制備治療雄激素性脫發(fā)藥物中的應用。HIF?1α抑制劑能夠有效抑制HIF?1α對AR輔助作用，在雄激素性脫發(fā)小鼠模型中抑制脫發(fā)及炎癥相關基因(Nmur1、Pcolce、Fbln1、Prrx1、Vim、Tnfrsf1b、Fstl1)的表達，進而促進毛發(fā)生長。本發(fā)明公開的HIF?1α抑制劑選自LW6，2?MeOE2，PX?4782HCI，BAY87?2243中一種或多種。HIF?1α抑制劑具有成本低，毒副作用小，療效顯著的優(yōu)點，為雄激素性脫發(fā)的治療提供了新策略。

技術領域

本發(fā)明屬于雄激素性脫發(fā)治療技術領域，具體涉及HIF-1α抑制劑在治療雄 激素性脫發(fā)中的應用。

背景技術

雄激素性脫發(fā)（Androgenic alopecia 簡稱AGA）是目前臨床上最為常見的脫發(fā)類型之一；本病主要臨床表現為前額、頭頂部（男性型）或頭皮中央區(qū)（女性型）的毛發(fā)脫落，可伴有毛發(fā)細軟、密度減低或頭皮油膩等情況；皮膚鏡下可見毛干直徑差異20%、毳毛增多、單位毛囊內毛發(fā)數量減少、褐色毛周征、黃點征等；病理特點主要為毛囊體積進行性縮小。脫發(fā)會影響到患者的工作、生活等多方面,且易摧毀患者的自信心，以致其出現情緒低落、焦慮等行為。

1960年0rentreich首先提出了“雄激素性脫發(fā)”一詞，從而揭示了雄激素與脫 發(fā)之間的密切聯系。目前認為AGA是一種雄激素依賴的多基因遺傳性疾病，這 種遺傳性使毛囊對雄激素作用的敏感性增加，影響真皮乳頭與毛囊細胞之間的 信號轉導，導致一系列變化如前額和/或頂部易感毛囊進行性縮小、終毛毛囊逐 漸轉變?yōu)殡ッ遥l(fā)生長期進行性縮短，同時毛母質和毛乳頭體積縮小， 毛發(fā)也相應地變短變細，從而導致禿發(fā)的發(fā)生。

機體內存在的雄激素主要為睪酮(testosterone，T)，而雙氫睪酮(dihydrotestosterone，DHT)是由T在5α-還原酶催化作用下轉化而產生的活性 更高的雄激素，其與雄激素受體(androgen receptor，AR)的親和力為睪酮的5 倍，睪酮或雙氫睪酮與AR結合后，進入細胞核內與DNA受體結合，從而產生 生物學效應。已知人的5α-還原酶有Ⅰ型和Ⅱ型兩種同功酶，I型主要分布于皮脂 腺、胸背部皮膚、肝臟、腎上腺和腎臟，II型主要分布于頭皮、毛囊內(外毛根 鞘最內層)和毛囊周圍組織。McGinley等研究發(fā)現，先天性II型5α-還原酶缺 乏癥患者的血清睪酮正常或輕度增高，但DHT合成減少，純合子患者表現為假 兩性畸形，伴有體毛減少、頭發(fā)生長正常，無AGA發(fā)生。此外，禿發(fā)部位頭皮 中睪酮、雙氫睪酮、AR和5α-還原酶的水平均高于非禿發(fā)部位(如枕部頭皮) 或非禿發(fā)者的相同部位，因此可以解釋AGA即使再嚴重也不會累及枕部毛發(fā)的 原因。此外，有報道稱AGA患者血清T水平與正常人無明顯差別，而血清DHT 水平則較正常人高，進一步證明了雙氫睪酮與AGA發(fā)病的相關性。

AGA的病因及發(fā)病機制尚不明確，一般認為雄激素及其受體(AR)的表達 在本病的發(fā)生中起關鍵作用，而II型5α-還原酶是其發(fā)病的重要因素。目前國內 經國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準的用于治療男性AGA的藥物主要是 非那雄胺片和米諾地爾溶液。非那雄胺是一種II型5α-還原酶抑制劑，能夠阻斷 睪酮(Testosterone，T)轉變?yōu)榛钚愿鼜姷碾p氫睪酮(DHT)從而減弱雄激素對 毛囊的抑制作用。米諾地爾的治療機制尚不完全明確，可能包含了多條途徑， 如開放細胞膜上ATP依賴的K⁺通道、影響雄激素受體(AR)活性及穩(wěn)定性等。 目前二者雖廣泛應用于臨床，但均不能完全阻斷病程進展，且都存在不同程度 的不良反應。

因此，探尋一種新的療效更好、副作用更小的藥物來治療雄激素性脫發(fā)是 迫切需要的。

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