[發明專利]一種苯并呋喃衍生物及其醫藥用途

在審

• 申請號: 202210464286.3
• 申請日: 2022-04-29
• 公開（公告）號: CN114773302A
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發明（設計）人: 尤啟冬;肖易倍;徐曉莉;馮子文;田鑫健;徐鳳;戴薇;姜正羽;郭小可;王磊
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D307/85
• 分類號: C07D307/85;A61K31/343;A61P29/00;A61P37/06;A61P9/00;A61P1/00;A61P27/02;A61P3/10;A61P25/28;A61P1/16;A61P11/00;A61P17/00;A61P17/06;A61P19/02
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司 32112
• 代理人: 賈曼曼

本發明提供一種苯并呋喃衍生物及其醫藥用途，苯并呋喃衍生物是結構式為式（Ⅰ）的化合物，或者是式（Ⅰ）中化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽，式（Ⅰ）為。本發明的苯并呋喃衍生物能夠用作cGAS?STING通路靶向抑制劑，用于炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種苯并呋喃衍生物及其醫藥用途。

背景技術

cGAS-STING信號通路作為天然免疫信號通路的中樞，在固有免疫和腫瘤免疫治療領域有著廣泛作用，其通過關鍵合成酶cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)識別胞漿中細菌或病毒的核酸，催化GTP與ATP合成環鳥腺苷酸(cyclic GMP-AMP,cGAMP)，激活干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genens,STING)使其寡聚，招募TANK結合激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)，使TBK1磷酸化與STING自磷酸化，激活干擾素調節因子3(Interferon regulatory Factor 3，IRF3)和核因子-kB(Nuclear factor kappa beta,NF-kB)，誘導I型干擾素和免疫刺激基因表達。近年來，隨著人們對該信號通路的進一步認識，開始了靶向cGAS-STING信號通路小分子調控劑的研究。

目前，已有數個cGAS-STING信號通路激動劑被開發用于癌癥的治療，并取得了良好的臨床前效果。與此相反，該信號通路的過度激活會引發一系列自身免疫性疾病和炎癥性疾病，包括系統性紅斑狼瘡(SLE)、Aicardi-Goutières綜合征(AGS)以及STING相關的嬰兒期發病血管病變(SAVI)等。因此針對cGAS-STING信號通路的小分子拮抗劑或許可用于自身免疫性疾病和炎癥性疾病的治療。

cGAS-STING信號通路拮抗劑的開發目前仍處于初始階段。2019年，張學敏/李濤團隊(Cell 2019,176,1)首次揭示了阿司匹林對cGAS的乙酰化修飾可以抑制其功能，進而抑制下游干擾素通路，同年發現了表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)抑制cGAS的激活(Nat.immunol.2019,20,18)。Andrea Ablasser課題組于2018年在Nature上報道了STING的共價小分子抑制劑，小分子通過與Cys91共價結合，抑制STING蛋白的棕櫚?；M而抑制下游通路的激活。這些研究表明靶向cGAS-STING信號通路的小分子抑制劑在治療自身免疫性疾病和炎癥性疾病上具有巨大潛力。

近年來，禮來、諾華和拜耳等醫藥巨頭紛紛將目光移向靶向STING小分子抑制劑，開發自身免疫性疾病和抗炎藥物。但由于STING抑制劑仍處于起步階段，化合物結構較為單一，大多數處于細胞活性驗證階段。因此，開發結構新穎、活性較好的靶向cGAS-STING通路的小分子抑制劑，進而驗證其治療自身免疫性疾病和炎癥疾病的有效性是十分必要的。

發明內容

本發明的目的在于提供一類cGAS-STING通路靶向抑制劑，用于炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療。

為了實現上述目的，本發明所采用的技術方案為：

一種苯并呋喃衍生物,它是結構式為式(Ⅰ)的化合物，或者是式(Ⅰ)中化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體或可藥用鹽，式(Ⅰ)為

術語“可藥用鹽”是指無毒的無機或有機酸和/或堿加成鹽，參見，例如，Lit etal.,Salt Selection for Basic Drugs(1986),Int J.Pharm.,33,201-217，其通過引用并入本文。