[發明專利]一種載阿霉素納米粒復合溫敏凝膠的制備方法

有效

• 申請號: 202210459522.2
• 申請日: 2022-04-27
• 公開（公告）號: CN115444810B
• 公開（公告）日: 2023-10-13
• 發明（設計）人: 陸苑;劉文;杜華康;李勇軍;孫佳;劉春花;潘潔
• 申請（專利權）人: 貴州醫科大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/34;A61K47/24;A61K31/704;A61P35/00;A61L24/06;A61L24/00
• 代理公司: 北京圣州專利代理事務所(普通合伙) 11818
• 代理人: 李春

本發明公開了一種載阿霉素納米粒復合溫敏凝膠的制備方法，步驟如下：S1、DOX?NPs的制備：稱取PLGA、卵磷脂溶解于二氯甲烷作為油相，在油相中加入內水相，冰水浴條件下探頭超聲，即得初乳；將初乳轉移至吐溫?80溶液中，超聲即得復乳，減壓蒸餾除去二氯甲烷即得DOX?NPs混懸液；將DOX?NPs混懸液離心后收集底部沉淀，再加入凍干保護劑蔗糖，冷凍干燥后得到DOX?NPs凍干粉。本發明采用上述的一種載阿霉素納米粒復合溫敏凝膠的制備方法，方法簡便，制備的溫敏凝膠實現生物可降解性、良好的緩釋性能和較高的生物利用度，有望成為TACE的載藥栓塞材料。

技術領域

本發明涉及溫敏水凝膠技術領域，尤其是涉及一種載阿霉素納米粒復合溫敏凝膠的制備方法。

背景技術

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全世界最常見的惡性腫瘤之一。由于其發病隱匿且發展迅速，很多患者發現時已進展至中晚期，從而失去了根治性治療的機會。經肝動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization,TACE)是治療中晚期HCC的首選方法。通過栓塞實現局部缺血壞死，同時化療藥物殺傷腫瘤細胞。傳統TACE是以碘油和化療藥物的乳劑為栓塞材料，在臨床上最為常用，但存在穩定性較差、釋藥快和末梢栓塞不完全的問題，一定程度上影響了治療效果。為解決傳統TACE的這些問題，現已開發和應用載藥微球。載藥微球一般是由聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)等有機材料構成，穩定性較好、能夠栓塞末梢小動脈且可以實現化療藥物的局部緩釋，但載藥微球材料不可降解，這往往會導致嚴重的炎癥反應并阻礙后續治療。HCC易復發，意味著患者可能需要多次TACE治療，因此栓塞材料的生物可降解性就顯得尤為重要。

溫敏水凝膠是一類可響應外界環境溫度的變化，由液態轉變為固態的水凝膠，具有可注射、栓塞血管和長滯留特性，非常適用于TACE給藥。其中以天然多糖聚合物，特別是以殼聚糖(Chitosan,CS)為基質的溫敏水凝膠，因具有制備工藝簡單、成本較低、生物相容性好、生物可降解及抗菌等諸多優點而受到廣泛關注。

納米粒通常是指直徑在10～1000nm的粒子，其可通過增加藥物半衰期、提高藥物穩定性和延長藥物釋放時間來提高藥物的生物利用度。乳酸-羥基乙酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)是一種已通過FDA認證并廣泛應用于制藥領域的高分子材料，具有可降解性、良好的生物相容性和低毒性的特點。近年來，研究發現通過將納米粒和溫敏凝膠相結合的方式，可實現藥物局部的緩慢釋放。

發明內容

本發明的目的是提供一種載阿霉素納米粒復合溫敏凝膠的制備方法，方法簡便，制備的溫敏凝膠實現生物可降解性、良好的緩釋性能和較高的生物利用度，有望成為TACE的載藥栓塞材料。

為實現上述目的，本發明提供了一種載阿霉素納米粒復合溫敏凝膠的制備方法，步驟如下：

S1、DOX-NPs的制備

稱取PLGA、卵磷脂溶解于二氯甲烷作為油相，在油相中加入內水相，冰水浴條件下探頭超聲，即得初乳；

將初乳轉移至吐溫-80溶液中，超聲即得復乳，減壓蒸餾除去二氯甲烷即得DOX-NPs混懸液；

將DOX-NPs混懸液離心后收集底部沉淀，再加入凍干保護劑蔗糖，冷凍干燥后得到DOX-NPs凍干粉；

S2、溫敏凝膠負載DOX-NPs

精密稱取適量DOX-NPs凍干粉于EP管中，并加入CS溶液，攪拌使其完全溶解，制得混合液a；稱取β-GP溶于NaOH溶液中，混合均勻得澄清的β-GP溶液；

于玻璃小瓶中加入混合液a，隨后置于冰浴中，繼續攪拌，用注射器極緩慢的注入β-GP溶液，繼續在冰浴條件下攪拌，即得。