[發(fā)明專利]一種抗體修飾的抗腫瘤靶向遞藥與聯(lián)合治療系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210453108.0
• 申請(qǐng)日: 2022-04-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114796491B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-01-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王偉;梅逸君
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K41/00
• 分類號(hào): A61K41/00;A61K31/785;A61K39/395;A61K47/52;A61K47/69;A61P35/00;A61P35/04;C08G73/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 孫斌

本發(fā)明涉及一種抗體修飾的抗腫瘤靶向遞藥與聯(lián)合治療系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用，該系統(tǒng)由黑磷、聚二甲雙胍及抗PD?L1抗體組成，其中聚二甲雙胍包裹于黑磷納米片表面形成納米復(fù)合物，再由抗PD?L1抗體吸附于納米復(fù)合物的表面。本發(fā)明中使用黑磷、聚二甲雙胍及抗PD?L1抗體不僅在光熱治療、化療與免疫治療方面表現(xiàn)出療效優(yōu)異的抗腫瘤藥物性質(zhì)，同時(shí)兼具載藥、穩(wěn)定藥物載體及賦予納米遞藥系統(tǒng)腫瘤組織尋靶的性能，在藥物輔料領(lǐng)域體現(xiàn)卓越的應(yīng)用前景。此外，本發(fā)明構(gòu)建的抗腫瘤納米遞藥和聯(lián)合治療系統(tǒng)協(xié)同了光熱治療、化療及免疫治療，有效提升抗腫瘤性能的同時(shí)，還充分規(guī)避各治療手段單獨(dú)應(yīng)用的潛在問(wèn)題，出色體現(xiàn)了“三位一體”。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種抗體修飾的抗腫瘤靶向遞藥與聯(lián)合治療系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是一種對(duì)人類健康有著極大威脅的疾病，其發(fā)病數(shù)正逐年上升。相對(duì)于女性而言，乳腺惡性腫瘤仍是最為多發(fā)的惡性腫瘤疾病。在眾多抗乳腺癌治療方法中，化療是一種最為常用的手段。化療藥物可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，但常規(guī)化療因具有靶向性差、副作用大，且多次給藥治療后易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題，單獨(dú)以化療藥物進(jìn)行腫瘤治療時(shí)常以失敗告終。光熱療法是一種新興且極具前景的抗腫瘤治療方式，其利用具有高光熱轉(zhuǎn)化效率的光熱材料，在近紅外光等的外部激光照射下將光能轉(zhuǎn)化為熱能，產(chǎn)生局部高溫以殺死腫瘤細(xì)胞，且對(duì)周圍正常組織影響小，不產(chǎn)生耐藥性。然而，單獨(dú)應(yīng)用光熱療法具有引起免疫抑制腫瘤微環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)并影響抗腫瘤療效。腫瘤免疫療法是利用機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，通過(guò)多途徑消除腫瘤細(xì)胞或抑制其增殖的新興抗腫瘤治療手段，其中細(xì)胞免疫是主要的腫瘤免疫應(yīng)答方式。與其它療法相比，腫瘤免疫療法具有抗瘤譜廣、副作用低、療效持久等的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能有效清除手術(shù)或放療、化療后殘余的腫瘤細(xì)胞及微小病灶，預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。將腫瘤免疫療法與其它抗腫瘤治療手段聯(lián)用，可有效提升抗腫瘤療效。

黑磷(BP)在常溫常壓下是磷元素最穩(wěn)定的一種同素異形體。近年來(lái)，黑磷納米片(BPN)于生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的關(guān)注度日益提高。BPN是一種極具應(yīng)用前景的納米藥物載體。在體內(nèi)，BPN可最終代謝為無(wú)毒的(亞)磷酸根離子和有機(jī)膦完全降解，具有出色的生物相容性及生物可降解性。然而，長(zhǎng)期暴露于空氣、潮濕環(huán)境，或長(zhǎng)時(shí)間的強(qiáng)光照射均會(huì)導(dǎo)致BPN逐漸降解，進(jìn)而失去其固有的優(yōu)良性質(zhì)。因此，開(kāi)發(fā)出一種穩(wěn)定性高且靶向性好的基于BPN構(gòu)建的納米遞藥系統(tǒng)是當(dāng)今BP于抗腫瘤生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

鹽酸二甲雙胍(Met)是一種經(jīng)典的口服糖尿病治療藥物。最新研究表明，Met具有廣泛的抗瘤譜，對(duì)于乳腺癌、肺癌、胰腺癌等多種類型的癌癥均有優(yōu)良的療效。Met通過(guò)直接或間接作用發(fā)揮其抗腫瘤功效，兩者主要是通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路，進(jìn)而引發(fā)后續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)。聚二甲雙胍(PolyMet)是將雙胍基共價(jià)連接到特定高分子結(jié)構(gòu)中形成的高分子聚合物，具有水溶性好、分子量大、穩(wěn)定性強(qiáng)等多重優(yōu)勢(shì)。PolyMet因結(jié)構(gòu)中包含大量雙胍基，出色沿襲了Met的抗腫瘤作用，其抗瘤譜廣、抗瘤效果強(qiáng)、毒副作用低，生物相容性高，是一種在抗腫瘤領(lǐng)域極具應(yīng)用前景的新型高分子抗腫瘤化合物。

程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)是一種分子量為40kD的跨膜蛋白，其在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等眾多癌組織中過(guò)量表達(dá)。PD-L1有直接T細(xì)胞信號(hào)負(fù)調(diào)節(jié)作用，其通過(guò)T細(xì)胞表面的程序性死亡受體1(programmed celldeath protein 1,PD-1)傳遞免疫抑制信號(hào)，使腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視并誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)能，形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境(TME)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的不斷增殖及轉(zhuǎn)移。PD-L1的腫瘤組織表達(dá)上調(diào)由多種原因?qū)е拢渲心承┘?xì)胞因子(如IFN-γ)的釋放、機(jī)體的適應(yīng)性免疫、部分化療藥物及特定抗腫瘤治療手段均可不同程度提高PD-L1的表達(dá)。抗PD-L1抗體(aPD-L1)可特異性地與腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的PD-L1結(jié)合，有效阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，進(jìn)而恢復(fù)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視及T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力，在腫瘤治療領(lǐng)域具有出色的應(yīng)用價(jià)值。