[發(fā)明專利]一種小分子抑制劑在制備治療多發(fā)性硬化和膿毒癥的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210449425.5
• 申請(qǐng)日: 2022-04-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114948966B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-06-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐運(yùn);張存金;李子昊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京鼓樓醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/519
• 分類號(hào): A61K31/519;A61P25/00;A61P29/00;A61P37/02;A61P31/04
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司 32252
• 代理人: 劉佳慧

本發(fā)明公開(kāi)了一種小分子抑制劑D359?0396在制備治療多發(fā)性硬化和膿毒癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明公開(kāi)了D359?0396作為小分子抑制劑在抵抗細(xì)胞焦亡中的應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)一系列藥效試驗(yàn)評(píng)價(jià)了D359?0396對(duì)人、鼠巨噬細(xì)胞的細(xì)胞焦亡及IL?1β炎性因子分泌的影響，且通過(guò)小鼠EAE和膿毒癥模型驗(yàn)證了D359?0396對(duì)疾病的治療作用。結(jié)果表明，D359?0396能夠顯著減少人和鼠的細(xì)胞焦亡，降低IL?1β等相關(guān)炎性因子的分泌。同時(shí)，D359?0396能夠顯著減緩小鼠EAE疾病進(jìn)展和提升膿毒癥的存活率，由此表明D359?0396是一種能抵抗多發(fā)性硬化和膿毒癥疾病的小分子抑制劑。因此，D359?0396是可以作為治療MS、膿毒癥的一種新的抑制分子，具有良好的發(fā)展前景和開(kāi)發(fā)價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物應(yīng)用，尤其涉及一種小分子抑制劑在制備治療多發(fā)性硬化和膿毒癥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

細(xì)胞焦亡(Pyroptosis)是一種伴隨著炎癥反應(yīng)的新型細(xì)胞程序性死亡方式。細(xì)胞焦亡在形態(tài)學(xué)上同時(shí)具有壞死和凋亡的特征。隨著研究的進(jìn)展，尤其是炎性小體復(fù)合物及其信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡被定義為炎性小體相關(guān)的細(xì)胞死亡。但其與其他類型的程序性細(xì)胞死亡不同的是，細(xì)胞焦亡是通過(guò)對(duì)某些炎癥信號(hào)的反應(yīng)，激活多種炎性caspase如caspase-1、4、5(人類)和caspase-11(小鼠)，再通過(guò)GSDMD的寡聚化破壞質(zhì)膜完整性。大量炎癥因子，如IL-1β、IL-18和TNFα被釋放。因此，細(xì)胞焦亡是一種獨(dú)特的細(xì)胞死亡，具有特殊的機(jī)制和途徑。2018年，細(xì)胞死亡命名委員會(huì)將細(xì)胞焦亡重新定義為由Gasdermin蛋白家族成員形成的質(zhì)膜毛孔的程序性死亡，這是一種炎癥反應(yīng)。

Gasdermin?D蛋白(GSDMD)是Gasdermin蛋白家族中的一員。GSDMD具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域GSDMD-N和GSMDD-C結(jié)構(gòu)域，正常情況下其N端和C端結(jié)構(gòu)域緊密結(jié)合且處于自身抑制狀態(tài)，但Caspase-1和caspase11/-4/-5能特異性地剪切GSDMD蛋白，產(chǎn)生單獨(dú)的GSDMD-N端結(jié)構(gòu)域。同時(shí)激活成熟的炎性caspase1等能夠剪切IL-Iβ和IL-18前體，產(chǎn)生相應(yīng)的成熟炎癥介質(zhì)。此外，GSDMD-N端結(jié)構(gòu)還能在質(zhì)膜上產(chǎn)生小孔，釋放IL-Iβ和IL-18，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜溶解，從而引起強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)。

多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis，MS)是主要累及腦室周圍白質(zhì)、脊髓的白質(zhì)傳導(dǎo)束、視神經(jīng)、腦干和小腦中樞的神經(jīng)系統(tǒng)免疫性炎性脫髓鞘疾病。MS目前病因尚未闡明，發(fā)病機(jī)制與自身免疫反應(yīng)有關(guān)。MS主要累及中青年，擁有較高的復(fù)發(fā)率和致殘率，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)壓力。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental?AutoimmuneEncephalomyelitis,EAE)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥脫髓鞘、神經(jīng)傳導(dǎo)受損和癱瘓為特征，是一種典型的自身免疫性神經(jīng)退行性疾病。其作為動(dòng)物模型是目前多發(fā)性硬化的一種最古老、最常用、也是最成熟動(dòng)物模型。

現(xiàn)階段，多發(fā)性硬化尚無(wú)確切的治療方法，鑒于其自身免疫性致病機(jī)制，主要是以減少?gòu)?fù)發(fā)、減少腦和脊髓病灶數(shù)、延緩殘疾累積及提高生存質(zhì)量為目的免疫調(diào)節(jié)治療。目前中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)國(guó)內(nèi)上市的DMT藥物有口服特立氟胺(teriflunomide)、芬戈莫德(Fingolimod)、西尼莫德(Siponimod)和注射用重組人β-1b干擾素。但這些藥物或多或少存在價(jià)格高昂、長(zhǎng)程療效降低、具有一定的副作用等不足之處。此外，二線治療方法血漿置換及干細(xì)胞移植療法，也存在復(fù)發(fā)率高以及移植死亡率高等一系列問(wèn)題。因此，研究MS預(yù)防或治療的藥物是具有良好前景的。