[發明專利]Map2k1作為化療后神經痛的治療靶點的應用

在審

• 申請號: 202210448254.4
• 申請日: 2022-04-24
• 公開（公告）號: CN114788867A
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發明（設計）人: 李依澤;于泳浩;謝克亮;王國林;康佳敏
• 申請（專利權）人: 天津醫科大學總醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/519;A61P25/00;A61P29/00
• 代理公司: 天津創信方達專利代理事務所(普通合伙) 12247
• 代理人: 李京京

本發明公開了Map2k1作為化療后神經痛的治療靶點的應用。本發明實驗證明，發現Map2k1參與紫杉醇誘導的化療后疼痛；Map2k1抑制劑可以明顯的減輕紫杉醇誘導的機械痛敏和熱痛敏；提示Map2k1抑制劑可能是紫杉醇相關化療痛的一種新型治療途徑。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及Map2k1作為化療后神經痛的治療靶點的應用。

背景技術

近年來，隨著我國惡性腫瘤的發病率不斷上升，大量癌癥患者使用抗腫瘤化療藥物大幅度增加，部分抗腫瘤化療藥物如長春生物堿類、紫杉醇類、鉑類等對周圍神經產生毒性損傷作用也明顯增多，化療藥物的這種效應被稱為化療藥物相關性周圍神經病變(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)，常常導致感覺、運動、自主等一系列神經損傷，表現為肢體疼痛、麻木等感覺異常，尤以神經痛為其最常見癥狀。這種病變嚴重影響了癌癥患者的生活質量，近年來相關報道越來越多并受到廣泛關注。目前，最新循證醫學證據表明接觸化療的患者第1個月發生CIPN的患病率68.1％，第3個月的患病率為60.0％和6個月以上的患病率為30.0％，患者因為嚴重的周圍神經病變不能耐受最佳化療方案被迫改變治療方案，不僅增加住院時間、醫療費用、占用醫療資源，最關鍵的是增加了患者的身心創傷，加重了患者的痛苦，嚴重影響了患者的生活質量。目前，臨床無有效的治療措施，主要是因為其發生機制目前尚不清楚，因此，深入闡明CIPN的發病機制和尋找有效防治策略是當務之急。

發明內容

本發明提供了抑制Map2k1的試劑在制備預防或治療化療后疼痛的藥物中的應用。

進一步，所述化療使用的藥物是紫杉醇。

進一步，所述化療后疼痛是化療后神經痛。

進一步，所述化療后疼痛是化療后機械性痛覺過敏、熱痛覺過敏。

進一步，抑制Map2k1的試劑包括抑制Map2k1表達的試劑、抑制Map2k1蛋白活性的試劑。

進一步，抑制Map2k1表達的試劑包括抑制Map2k1基因mRNA表達的試劑、抑制Map2k1蛋白表達的試劑。

進一步，抑制Map2k1基因mRNA表達的試劑包括反義核酸、dsRNA、核酶、適體。

進一步，抑制Map2k1蛋白表達的試劑包括與Map2k1蛋白特異性結合的抗體。

進一步，抑制Map2k1蛋白活性的試劑包括Map2k1選擇性抑制劑。

進一步，Map2k1選擇性抑制劑包括TAK-733。

附圖說明

圖1顯示化療后神經痛模型構建成功的結果圖，其中A：通過縮足頻率評估機械性異位痛；B：通過縮足潛伏期評估熱痛；n＝10，two-wayANOVA，同一時間點***P0.001組；

圖2顯示ELISA檢測紫杉醇注射后Map2k1水平變化的結果圖；n＝10，two-wayANOVA，同一時間點***P0.001組；

圖3顯示Map2k1選擇性抑制劑TAK-733聯合注射降低紫杉醇誘導的小鼠神經性疼痛的結果圖，其中A：縮足頻率；B：縮足潛伏期；，n＝10，two-wayANOVA，與DMSO組相比，***P0.001；與紫杉醇組相比，$$$P0.001；

圖4顯示Map2k1抑制劑TAK733對DRG神經炎癥影響的結果圖，其中A：CXCL1；B：CXCL12；C：IL-1β；D：TNF-α；與DMSO組相比，***P0.01；***P0.001；與紫杉醇組相比，$$$P0.001；n＝10，one-way ANOVA。

具體實施方式