[發明專利]一種KRASG12D抑制劑及其在醫藥上的應用

在審

• 申請號: 202210444808.3
• 申請日: 2022-04-27
• 公開（公告）號: CN115490709A
• 公開（公告）日: 2022-12-20
• 發明（設計）人: 張晨;何平;廖鵬飛;黃清平;雷鳴;魏琦;葉飛;李瑤;倪佳;嚴龐科
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/519;A61K31/517;A61K31/4995;A61K31/55;A61K31/527;A61P35/00
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1.一種通式(I-a)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、N-氧化物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中

X₁或X₂各自獨立地選自N或CR^b；

環A選自3至12元碳環基或4至12元雜環基，所述的碳環基或雜環基任選進一步被0至6個R^a取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；

環B₁選自3至8元碳環基、5至7元雜環基、5至6元雜芳基或苯基，所述碳環基、雜環基、雜芳基或苯基任選進一步被0至7個R^b取代，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；

R^a各自獨立的選自H、oxo、鹵素、氰基、OH、NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3至8元環烷基、4至8元雜環基、-O-3至8元環烷基、-O-4至8元雜環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、CF₃、COOH、NH₂、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；

R^b各自獨立的選自H、oxo、鹵素、氰基、OH、NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、3至8元環烷基、4至8元雜環基、-O-3至8元環烷基、-O-4至8元雜環烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基或雜環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、oxo、CF₃、COOH、NH₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、4-7元雜環基或C_3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環基或雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；

或者兩個R^a或兩個R^b與其相連接的原子共同形成3至12元碳環基或4至12元雜環基，所述的碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、CF₃、COOH、NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；

L₁、L₂或L₃各自獨立地選自鍵、O、-CH₂-、-OCH₂-、-CH₂O-、-C(＝O)-、S或NR^x；

R^x選自H、C_1-6烷基或C_3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、oxo、CF₃、COOH、NH₂、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R¹選自鹵素、OH、氰基、COOH、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、NH₂、-(CH₂)_q-C(＝O)C_1-6烷基、-(CH₂)_q-C(＝O)-3至12元雜環、-(CH₂)_q-C(＝O)-C_3-10碳環、-(CH₂)_q-3至12元雜環或-(CH₂)_q-C_3-10碳環，所述的CH₂、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0至4個R^1a取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；

R^1a各自獨立地選自H、鹵素、oxo、OH、氰基、CF₃、COOH、NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-C_1-6亞烷基-OH、-(CH₂)_q-C_3-10碳環、-(CH₂)_q-3至12元雜環、-O-C_3-10碳環、-O-3至12元雜環、C_1-6烷氧基、-N(C_1-6烷基)C(＝O)-3至12元雜環的取代基所取代，所述的烷基、CH₂、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、oxo、CF₃、COOH、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、3至6元雜環烷基的取代基所取代，所述的雜環或雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；

R²選自C_1-6烷基、C_3-10碳環基、3至10元雜環基、C_6-10芳基或5至10元雜芳基，所述的烷基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被0至7個R^2a取代，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；

R^2a各自獨立的選自H、鹵素、oxo、OH、氰基、CF₃、COOH、NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環烷基、3至6元雜環烷基、-O-C_3-6環烷基、-O-3至6元雜環烷基、C_6-10芳基或5至10元雜芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、oxo、CF₃、COOH、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、3至6元雜環烷基的取代基所取代，所述的雜環烷基、雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；或

R^2a各自獨立的選自-NHC(O)C_1-6烷基、-NHS(O)₂C_1-6烷基、-P(O)(C_1-6烷基)₂，所述的烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、oxo、CF₃、COOH、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、3至6元雜環烷基的取代基所取代，所述的雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；

或者兩個R^2a與其直接相連的原子共同形成3至12元碳環基或4至12元雜環基，所述的碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、oxo、CF₃、COOH、NH₂、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；

q各自獨立的選自0、1、2、3或4。